Bula do Miconal

Miconal^® é indicado no tratamento de infecções fúngicas (micoses) dos olhos, boca, unhas, pele, vagina e órgãos internos.

Estudos in vitro demonstraram que o itraconazol inibe a síntese do ergosterol em células fúngicas. O ergosterol é um componente vital da membrana celular dos fungos. A inibição da sua síntese tem como última consequência um efeito antifúngico.

Nas infecções de pele, as lesões irão desaparecer completamente apenas em algumas semanas após o término do tratamento (2 a 4 semanas). Miconal^® mata o fungo propriamente, mas a lesão desaparece junto com o crescimento da pele sadia.

As lesões das unhas desaparecem apenas 6 a 9 meses após o final do tratamento uma vez que Miconal^® apenas mata o fungo, havendo necessidade de a unha crescer para a cura ser observada.

Portanto, não se preocupe se você não notar melhora durante o tratamento o medicamento permanecerá na unha por vários meses exercendo seu efeito.

Não utilize Miconal^®:

• Se você for alérgico ao itraconazol ou a qualquer um dos componentes do medicamento;
• Se você estiver grávida (a menos que seu médico saiba que você está grávida e decida que você precisa tomar Miconal^®);
• Se você estiver em idade fértil, você deve tomar precauções contraceptivas adequadas para ter certeza de que não engravidará enquanto estiver tomando Miconal^®. Como Miconal^® permanece no organismo por algum tempo após o término do tratamento, você deve continuar com as medidas contraceptivas até a próxima menstruação após o final do tratamento com Miconal^® cápsulas;
• Se você possui insuficiência cardíaca (também chamada de insuficiência cardíaca congestiva ou ICC) Miconal^® pode agravar a doença. Caso seu médico decida que você deva utilizar Miconal^® mesmo que você tenha essa condição, procure auxílio médico imediatamente se você tiver falta de ar, ganho de peso inesperado, inchaço das pernas, fadiga não usual ou começar a acordar durante a noite.

Você também não deve utilizar certos medicamentos enquanto estiver utilizando Miconal^®. Existem muitos medicamentos que interferem com Miconal^®.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência cardíaca.

Miconal^® deve ser administrado por via oral.

Você deve tomar Miconal^® imediatamente após uma refeição. As cápsulas devem ser tomadas inteiras com auxílio de água.

Dose

A dose e a duração do tratamento dependem do tipo de fungo e do local de infecção.

Seu médico vai informá-lo exatamente o que fazer.

As seguintes doses são utilizadas com maior frequência:

Indicação ginecológica

• Candidíase vulvovaginal: 200 mg (2 cápsulas) pela manhã e à noite por 1 dia.

Indicações dermatológicas/ mucosas/ oftalmológicas

• Pitiríase versicolor: 200 mg (2 cápsulas) uma vez ao dia por 5 dias.
• Tinea corporis e Tinea cruris: 200 mg (2 cápsulas) 7 dias ou 100 mg (1 cápsula) por 5 dias.
• Tinea pedis e Tinea manus: 200 mg (2 cápsulas) duas vezes ao dia por 7 dias ou 100 mg (1 cápsula) uma vez ao dia por 15 dias. Nos casos com lesões nas regiões altamente queratinizadas, como palma das mãos e planta dos pés, recomenda-se o tratamento adicional por mais 2 semanas.
• Candidíase oral: 100 mg (1 cápsula) por 15 dias. Em alguns pacientes imunodeprimidos, por exemplo com neutropenia, portadores do vírus HIV ou transplantados, a biodisponibilidade oral do itraconazol pode estar diminuída. Portanto, pode ser necessário dobrar as doses.
• Ceratite micótica: 200 mg (2 cápsulas) uma vez ao dia por 15 dias.

Onicomicose

• Tratamento contínuo 200 mg (2 cápsulas) uma vez ao dia por 3 meses.
• Pulsoterapia: consiste na administração de 200 mg (2 cápsulas) duas vezes ao dia durante 1 semana*.

* Após isso, interromper o tratamento por 3 semanas. Então, o ciclo é repetido, uma vez para as lesões das unhas das mãos e duas vezes para as lesões dos pés (com ou sem lesões nas unhas das mãos). Veja a tabela a seguir.

Pulsoterapia

Semanas
Local afetado	1ª	2ª	3ª	4ª	5ª	6ª	7ª	8ª	9ª	10ª
Apenas as unhas das mãos	Tomar 2 cápsulas 2 vezes ao dia	Não tomar Miconal®			Tomar 2 cápsulas 2 vezes ao dia	Interromper o tratamento
Unhas dos pés com ou sem envolvimento das unhas das mãos	Tomar 2 cápsulas 2 vezes ao dia	Não tomar Miconal®			Tomar 2 cápsulas 2 vezes ao dia	Não tomar Miconal®			Tomar 2 cápsulas 2 vezes ao dia	Interromper o tratamento

A eliminação do itraconazol do tecido cutâneo e ungueal é mais lenta que a do plasma.

Assim, a resposta clínica e micológica ideal é alcançada 2 a 4 semanas após a descontinuação do tratamento das infecções cutâneas e 6 a 9 semanas após a descontinuação das infecções das unhas.

Micoses sistêmicas (as recomendações posológicas variam de acordo com a infecção tratada)

• Aspergilose: 200 mg (2 cápsulas) uma vez ao dia por 2 a 5 meses. Aumentar a dose para 200 mg (2 cápsulas) duas vezes ao dia em caso de doença invasiva ou disseminada.
• Candidíase: 100 - 200 mg (1 - 2 cápsulas) uma vez ao dia por 3 semanas a 7 meses. Aumentar a dose para 200 mg (2 cápsulas) duas vezes ao dia em caso de doença invasiva ou disseminada.
• Criptococose não-meningeana: 200 mg (2 cápsulas) uma vez ao dia por 2 meses a 1 ano.
• Meningite criptocócica: 200 mg (2 cápsulas) uma vez ao dia. Terapia de manutenção (casos meníngeos): uma vez ao dia.
• Histoplasmose: 200 mg (2 cápsulas) uma vez ao dia ou 200 mg (2 cápsulas) duas vezes ao dia por 8 meses.
• Esporotricose linfocutânea e cutânea: 100 mg (1 cápsula) por 3 meses.
• Paracoccidioidomicose: 100 mg (1 cápsula) por 6 meses. Dados de eficácia de Miconal^® cápsulas nesta dose para o tratamento de paracoccidioidomicose em pacientes com AIDS não estão disponíveis.
• Cromomicose: 100 - 200 mg (1 - 2 cápsulas) uma vez ao dia por 6 meses.
• Blastomicose: 100 mg (1 cápsula) uma vez ao dia ou 200 mg (2 cápsulas) duas vezes ao dia por 6 meses.

A duração do tratamento deve ser ajustada de acordo com a resposta clínica.

Populações especiais

Uso pediátrico

Dados clínicos sobre o uso de Miconal^® em pacientes pediátricos são limitados. O uso de Miconal^® cápsulas em pacientes pediátricos não é recomendado, a menos que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais.

Uso em idosos

Os dados clínicos sobre o uso de Miconal^® em pacientes idosos são limitados. O uso de Miconal^® cápsulas nestes pacientes só é recomendado se o potencial benefício superar os potenciais riscos. Em geral, recomenda-se que a seleção da dose para um paciente idoso seja levada em consideração, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e da presença de doença concomitante ou outro tratamento medicamentoso.

Uso em pacientes com insuficiência hepática

São limitados os dados disponíveis sobre o uso de itraconazol oral em pacientes com insuficiência hepática. Este medicamento deve ser administrado com cautela em pacientes desta população.

Uso em pacientes com insuficiência renal

São limitados os dados disponíveis sobre o uso oral de itraconazol em pacientes com insuficiência renal. A exposição ao itraconazol pode ser menor em alguns pacientes com insuficiência renal. Recomenda-se cautela quando este medicamento for administrado em pacientes nesta população e o ajuste de dose pode ser necessário.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Se você esquecer de tomar seu medicamento, tome a próxima dose normalmente e continue com seu medicamento como recomendado pelo médico. Não tome uma dose dupla.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Informe seu médico se você estiver usando qualquer outro medicamento, pois o uso em conjunto com alguns medicamentos pode ser prejudicial.

Você deve informar ao seu médico se possui algum problema de fígado, pois pode ser necessário ajustar a dose de Miconal^®.

Você deve parar de tomar Miconal^® e procurar seu médico imediatamente se qualquer dos seguintes sintomas aparecer durante o tratamento com Miconal^® falta de apetite, náuseas, vômitos, fadiga, dor abdominal, coloração amarelada da pele ou dos olhos, fezes claras ou urina muito escura. Se for necessário que você tome Miconal^®, seu médico poderá solicitar monitoramento sanguíneo constante. Esta ação tem como objetivo descartar distúrbios hepáticos em tempo hábil, já que estes distúrbios podem ocorrer muito raramente.

Você deve informar ao seu médico se possui algum problema no coração. Informe imediatamente ao seu médico se apresentar falta de ar, aumento de peso inesperado, inchaço das pernas, fadiga não usual, ou se você começar a acordar durante a noite, pois estes podem ser sintomas de insuficiência cardíaca.

Você deve informar ao seu médico se possui algum problema no rim, pois pode ser necessário ajustar a dose de Miconal^®.

Informe ao seu médico ou procure assistência médica imediatamente se você apresentar uma reação alérgica grave (caracterizada por erupção de pele significativa, coceira, urticária, dificuldade para respirar e/ou inchaço da face) durante o tratamento com Miconal^® cápsulas.

Pare de tomar Miconal^® e informe ao seu médico imediatamente se você se tornar muito sensível à luz solar.

Pare de tomar Miconal^® e informe ao seu médico imediatamente se você apresentar um problema de pele grave, como erupção disseminada com descamação da pele e bolhas na boca, olhos e genitais, ou uma erupção com pequenas pústulas ou bolhas.

Pare de tomar Miconal^® e informe ao seu médico imediatamente se você apresentar qualquer sensação de formigamento, diminuição da sensibilidade ou fraqueza nos membros ou outros problemas com os nervos dos braços ou pernas.

Informe ao seu médico se você já apresentou reação alérgica a Miconal^® ou a outro antifúngico.

Antes de iniciar o tratamento com Miconal^® , informe ao seu médico se você apresenta fibrose cística.

Informe ao seu médico se você for um paciente neutropênico (apresentar número de neutrófilos sanguíneos abaixo do normal), com AIDS ou transplantado. Pode ser necessário adaptar a dose de Miconal^®.

Pare de tomar Miconal^® e informe ao médico imediatamente se você apresentar qualquer sintoma de perda da audição. Em casos muito raros, pacientes tomando Miconal^® relataram perda temporária ou permanente da audição.

Informe ao seu médico se sua visão se tornar turva ou se você tiver visão dupla, ouvir um zumbido no ouvido, perder a capacidade de controlar a urina ou urinar muito mais do que o normal.

Pacientes com risco de vida imediato por infecção fúngica sistêmica

Devido às propriedades farmacocinéticas, Miconal^® cápsulas não é recomendado para iniciar o tratamento em pacientes que apresentarem risco de morte imediato por infecção fúngica sistêmica.

Gravidez

Você não deve usar Miconal^® durante a gravidez. Se você está em idade que pode engravidar, tome medidas contraceptivas adequadas para não ficar grávida enquanto estiver tomando o medicamento.

Como Miconal^® permanece no organismo durante algum tempo após o término do tratamento, você deve continuar a usar algum método anticoncepcional até o próximo ciclo menstrual depois da interrupção do Miconal^®.

Amamentação

Você deve informar ao médico se está amamentando, pois pequenas quantidades do medicamento podem estar presentes no leite materno.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas

Algumas vezes Miconal^® pode causar tontura, visão turva/ dupla ou perda da audição.

Se você apresentar estes sintomas, você não deve dirigir ou operar máquinas.

Medidas gerais de higiene devem ser observadas para controlar fontes de infecção e de reinfecção.

Atenção diabéticos: este medicamento contém sacarose.

Reações adversas relatadas por > 1% dos pacientes tratados com Miconal^® cápsulas em estudos clínicos:

• Distúrbios do sistema nervoso: Dor de cabeça.
• Distúrbios gastrintestinais: Náusea, dor abdominal.

Reações adversas relatadas por < 1% dos pacientes tratados com Miconal^® cápsulas em estudos clínicos:

• Infecções e infestações: Rinite (inflamação do nariz), sinusite (inflamação dos seios paranasais), infecção do trato respiratório superior.
• Distúrbios do sistema linfático e do sangue: Leucopenia (redução no número de leucócitos, que são células do sangue).
• Distúrbios do sistema imunológico: Hipersensibilidade (alergia).
• Distúrbios do sistema nervoso: Disgeusia (diminuição do senso do paladar), hipoestesia (perda ou diminuição de sensibilidade em determinada região do organismo), parestesia (sensações anormais de formigamento, picada, queimadura) não causadas por estímulo exterior ao corpo.
• Distúrbios do ouvido e do labirinto: Tinido.
• Distúrbios gastrintestinais: Constipação, diarreia, dispepsia (dificuldade de digestão), flatulência, vômito.
• Distúrbios hepatobiliares: Função hepática anormal, hiperbilirrubinemia concentração anormalmente alta de bilirrubina no sangue).
• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: Coceira, erupção cutânea, urticária (placas avermelhadas na pele que causam muita coceira e/ou sensação de queimação).
• Distúrbios urinários e renais: Polaciúria (aumento da frequência urinária).
• Distúrbios das mamas e do sistema reprodutivo: Disfunção erétil, distúrbio da menstruação.
• Distúrbios gerais e condições no local de administração: Edema (inchaço).

Experiência pós-comercialização

Em adição às reações adversas relatadas durante os estudos clínicos e listadas anteriormente, as seguintes reações adversas foram relatadas durante a experiência pós-comercialização.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Distúrbios do sistema imunológico: Doença do soro, edema angioneurótico (inchaço generalizado), reação anafilática.
• Distúrbios metabólicos e nutricionais: Hipertrigliceridemia (aumento de triglicérides no sangue).
• Distúrbios do sistema nervoso: Tremor.
• Distúrbios oftálmológicos: Distúrbios visuais (incluindo visão dupla e visão turva).
• Distúrbios do ouvido e do labirinto: Perda transitória ou permanente da audição.
• Distúrbios cardíacos: Insuficiência cardíaca congestiva.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dispneia (falta de ar).
• Distúrbios gastrintestinais: Pancreatite (inflamação do pâncreas).
• Distúrbios hepatobiliares: Hepatotoxicidade grave (incluindo alguns casos de insuficiência hepática aguda fatal).
• Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo: Necrólise epidérmica tóxica (reações cutâneas graves que acometem a pele e a membrana mucosa), síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave do organismo a um medicamento ou uma infecção), pustulose exantemática generalizada aguda (reação alérgica grave do organismo a um medicamento caracterizada pelo aparecimento de pústulas), eritema multiforme (inflamação da pele, caracterizada por lesões avermelhadas, vesículas e bolhas), dermatite esfoliativa (inflamação grave na pele caracterizada por vermelhidão e descamação da pele), vasculite leucocitoclástica, alopecia (queda de cabelo), fotossensibilidade.
• Exames laboratoriais: Aumento da creatina fosfoquinase sanguínea.

Você deve informar ao seu médico se qualquer uma dessas reações adversas se tornar grave, ou se você apresentar qualquer reação adversa não listada nesta bula.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe à empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).

Cápsulas 100 mg

Cartuchos contendo 04, 10, 15 ou 28 cápsulas.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula de Miconal^® 100 mg contém:

Itraconazol	100 mg
Excipientes q.s.p	1 cápsula

Excipientes: amido, sacarose, talco, povidona.

Se você tomar uma grande quantidade do medicamento acidentalmente, deve procurar um médico imediatamente.

Em geral, você poderá ter as reações adversas mencionadas nesta bula.

No caso de ingestão excessiva acidental, devem ser adotadas medidas adequadas de suporte. Se considerado apropriado, pode ser dado carvão ativado.

O itraconazol não pode ser removido por hemodiálise. Não há antídoto específico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Você deve comunicar ao seu médico quais os medicamentos que você está usando no momento. Em particular, você não deve tomar alguns medicamentos ao mesmo tempo e, se isto ocorrer, algumas alterações serão necessárias, em relação à dose, por exemplo.

Medicamentos que nunca devem ser tomados enquanto você utilizar Miconal^®:

• Terfenadina, astemizol e mizolastina, usados para alergia;
• Bepridil, felodipino, nisoldipino, lercanidipino, ivabradina, ranolazina, eplerenona, usados para tratar angina (sensação de aperto ou dor no peito) ou hipertensão (pressão alta);
• Ticagrelor, usado para diminuir a coagulação sanguínea;
• Cisaprida, um medicamento utilizado para certos problemas digestivos;
• Sinvastatina e lovastatina, que diminuem o colesterol;
• Midazolam (oral) e triazolam, que são comprimidos para dormir;
• Lurasidona, pimozida e sertindol, usados para distúrbios psicóticos;
• Levacetilmetadol (levometadil) e metadona, usados para trata dor intensa ou para dependência química;
• Halofantrina, usado para tratar malária;
• Irinotecano, um medicamento contra o câncer;
• Di-hidroergotamina ou ergotamina (chamados alacalóides do Ergot), usados no tratamento da enxaqueca;
• Ergometrina (ergonovina) ou metilergometrina (metilergonovina), (chamados de alacalóides do Ergot), usados para controlar o sangramento e manter a contração uterina após o parto;
• Disopiramida, dronedarona, quinidina e dofetilida, usados para tratar irregularidades do batimento cardíaco;
• Domperidona, usado para tratar náusea e vômito;
• Colchicina, usado para tratar a gota;
• Fesoteridina ou solifenacina, quando usados para tratar bexiga irritada;
• Telitromicina, que é um antibiótico.

Após o término do tratamento com Miconal^®, você deve aguardar pelo menos duas semanas antes de tomar qualquer um destes medicamentos.

Medicamentos que podem diminuir a ação de Miconal^®:

• Carbamazepina, fenitoína e fenobarbital, usados para tratar epilepsia;
• Rifampicina, rifabutina e isoniazida, usados para tratar tuberculose;
• Efavirenz e nevirapina, usados para tratar HIV/AIDS.

Portanto, você sempre deve informar ao seu médico se estiver usando qualquer um destes medicamentos para que medidas apropriadas possam ser adotadas. Após o término do tratamento com qualquer um destes medicamentos, você deve aguardar pelo menos duas semanas antes de tomar Miconal^® .

Medicamentos não recomendados, exceto se o médico julgar necessário:

• Axitinibe, dabrafenibe, dasatinibe, ibrutinibe, nilotinibe, sunitinibe, trabectedina, usados no tratamento do câncer;
• Alisquireno, para tratar hipertensão (pressão alta);
• Sildenafila, quando usado para tratar hipertensão pulmonar (aumento da pressão sanguínea nas veias do pulmão);
• Rifabutina, usado para tratar tuberculose;
• Carbamazepina, usado para tratar epilepsia;
• Colchicina, usado para tratar gota;
• Conivaptana, tovaptana, para tratar baixas quantidades de sódio no sangue;
• Darifenacina, usado para tratar incontinência urinária;
• Everolimo, administrado após um transplante de órgão;
• Fentanila, um medicamento potente para analgesia;
• Apixabana e rivaroxabana, usados para tornar a coagulação do sangue mais lenta;
• Salmeterol, usados para melhorar a respiração;
• Simeprevir, usados para tratar hepatite C;
• Tansulosina, usados para tratar a incontinência urinária masculina;
• Vardenafila, usados para tratar a disfunção erétil.

Após o término do tratamento com Miconal^® você deve aguardar pelo menos duas semanas antes de tomar qualquer um destes medicamentos, exceto se o seu médico julgar que a administração é necessária.

Medicamentos que podem requerer uma alteração da dose (ou de Miconal^® ou do outro medicamento):

• Ciprofloxacino, claritromicina, eritromicina e telitromicina, que são antibióticos;
• Bosentana, digoxina, nadolol, riociguate e certos bloqueadores de canal de cálcio, incluindo verapamil), que agem no coração ou vasos sanguíneos;
• Cumarínicos, cilostazol e dabigatrana, que diminuem a coagulação sanguínea;
• Metilprednisolona, budesonida, ciclesonida, fluticasona ou dexametasona, (medicamentos administrados por via oral, injetável ou inalatória para o tratamento de inflamações, asma e alergias);
• Ciclosporina, tacrolimo, tensirolimo ou rapamicina (também conhecida como sirolimo), que são medicamentos utilizados geralmente após transplantes;
• Maraviroque e inibidores da protease indinavir, ritonavir, darunavir potencializado com ritonavir, fosamprenavir potencializado com ritonavir, saquinavir, que são usados no tratamento de HIV/AIDS;
• Telaprevir, usado no tratamento da Hepatite C;
• Bortezomibe, bussulfano, docetaxel, erlotinibe, gefitinibe, imatinibe, ixabepilona, lapatinibe, ponatinibe, trimetrexato e alcaloides da vinca, utilizados no tratamento do câncer;
• Buspirona, perospirona, ramelteon, midazolam IV, alprazolam e brotizolam,usados para ansiedade ou para dormir (tranquilizantes);
• Alfentanila, buprenorfina, oxicodona e sufentanila, que são medicamentos fortes para tratar dor;
• Repaglinida e saxagliptina, para tratar diabetes;
• Aripiprazol, haloperidol, quetiapina e risperidona, para tratar psicose;
• Aprepitanto, para tratar a náusea e o vômito;
• Fesoterodina, imidafenacina, oxibutina, solifenacina e tolterodina, usados para controlar a bexiga irritada;
• Sildenafila e tadalafila, usados para tratar disfunção erétil;
• Praziquantel, usado para tratar fasciolíase e teníase;
• Bilastina e ebastina, usados para alergia;
• Reboxetina, usada para tratamento da depressão;
• Atorvastatina, usada para redução do colesterol;
• Meloxicam, usado para tratar inflamação e dor de articulações;
• Cinacalcete, usado para tratar a atividade excessiva da paratireoide;
• Mozavaptana, usada para tratar o nível baixo de sódio no sangue;
• Alitretinoína (formulação oral), usada para tratar eczema;
• Eletriptano, usado para tratamento da enxaqueca;
• Telitromicina, usada para tratar pneumonia.

Informe ao seu médico se você estiver tomando qualquer um destes medicamentos.

Deve haver acidez estomacal suficiente para garantir que Miconal^® seja apropriadamente absorvido pelo organismo. Desta forma, medicamentos que neutralizam a acidez estomacal (antiácidos) devem ser tomados pelo menos uma hora antes da ingestão de Miconal^® ou somente duas horas após a ingestão de Miconal^®. Pela mesma razão, se você toma medicamentos que interrompem a produção estomacal de ácido, você deve tomar Miconal^® junto com refrigerantes não dietéticos à base de cola.

Em caso de dúvida consulte seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Dermatofitoses

Em um estudo multicêntrico envolvendo 2.741 pacientes com infecções por dermatófitos, no qual os pacientes foram tratados durante 15 ou 30 dias com 100 mg de Itraconazol diariamente, a taxa de resposta foi de 93% para o tratamento de Tinea corporis / Tinea cruris durante 15 dias. A resposta ao tratamento em pacientes com Tinea pedis / Tinea manus foi de 85% e 86% em grupos tratados durante 15 e 30 dias, respectivamente. O tempo mediano para o início da melhora clínica foi de 7 a 8 dias.¹

Um estudo duplo-cego, controlado com placebo utilizando 50 mg de Itraconazol demonstrou uma taxa de cura significativamente superior ao placebo. Comparando-se 50 mg e 100 mg administrados diariamente até obter-se a cura clínica em 173 pacientes com 185 locais de infecção (91 casos de Tinea corporis / cruris, 94 casos de Tinea 2 pedis / manus) observou-se que ambos foram efetivos com resposta de 80% em todos os grupos tratados, sendo que os pacientes recebendo 100 mg diários manifestaram sinais de melhora mais rápida.²

Criptococose

Foi descrito o uso de 200 mg de Itraconazol duas vezes/dia em 48 pacientes com infecções criptococócicas. Entre os 28 pacientes avaliáveis com meningite criptococócica, 24 tinham AIDS. Dezoito dos 28 pacientes obtiveram resposta completa (resolução clínica e culturas do líquor negativas); seis pacientes tiveram resposta parcial e em quatro a terapia falhou. Respostas parciais ou falhas estavam associadas a falhas de tratamentos antifúngicos prévios, doença grave, baixas concentrações séricas de Itraconazol ou resistência do microrganismo.¹

Aspergilose

Aspergilose invasiva é mais frequentemente observada em pacientes imunocomprometidos e está associada à alta morbidade e mortalidade. Em três séries, um total de 54 pacientes com aspergilose invasiva foi tratado com 100 a 400 mg de Itraconazol diariamente. Praticamente todos os pacientes estavam imunocomprometidos. No geral, 42 pacientes foram considerados curados após tratamento com Itraconazol.¹

Em uma visão geral e experiências utilizando Itraconazol para tratar micoses sistêmicas, 78% dos pacientes (n = 60) diagnosticados com aspergilose invasiva obtiveram melhora através do tratamento com Itraconazol, 53% ficaram curados ou melhoraram significativamente e 25% obtiveram melhora moderada, com doses diárias de 200 mg por um período de duração de 4 meses.²

Blastomicose

Quarenta e oito pacientes com cultura ou histopatologia com evidência de blastomicose foram tratados com doses diárias de 200 a 400 mg de Itraconazol. O tratamento foi considerado sucesso em 43 pacientes (89,5%) e teve duração mediana de 6,2 meses.¹

Paracoccidioidomicose

Entre 51 pacientes tratados com 50 ou 100 mg de Itraconazol diariamente durante 6 a 12 meses, foi observada cura clínica ou melhora significativa dos sintomas em 100% dos pacientes.¹

Pitiríase versicolor

Um estudo envolveu 60 pacientes com pitiríase versicolor, escolhidos randomicamente e divididos em 3 grupos de 20 pacientes cada. Fez-se uma avaliação clínica e micológica antes do tratamento e no 7° e 28° dias após o tratamento. Doses de 400 mg/dia durante 3 dias e 200 mg/dia durante 5 dias foram consideradas eficazes para tratamento de pitiríase versicolor.³ 

Em um estudo multicêntrico aberto, não comparativo, foram analisados 333 pacientes que receberam duas cápsulas de 100 mg de Itraconazol, via oral, uma vez ao dia durante cinco dias. Os pacientes foram submetidos a avaliações clínica e micológica pré-tratamento e 30 dias após o término do tratamento. Observou-se cura micológica em 93,7% dos casos.⁴

Candidíase vaginal

Estudo multicêntrico, simples-cego, randomizado, de grupos paralelos foi realizado utilizando 200 mg de Itraconazol duas vezes ao dia em 109 pacientes com candidíase vaginal. A cura micológica após uma semana de tratamento foi alcançada em 74% das pacientes tratadas com Itraconazol. Um número significativamente maior de pacientes preferiu o tratamento com Itraconazol ao tratamento prévio recebido.⁵

Pacientes com candidíase vulvovaginal aguda micologicamente confirmada (n = 229) foram randomicamente distribuídas para receber: 200 mg de Itraconazol duas vezes ao dia por 1 dia, comparativo oral ou comparativo tópico. Obteve-se cura micológica em 96% das pacientes do grupo Itraconazol, comprovando sua eficácia no tratamento da candidíase vaginal aguda.⁶

Foram estudadas 101 pacientes portadoras de candidíase vaginal, confirmadas clínica e micologicamente em um estudo multicêntrico aberto, comparativo, randomizado. A dose de Itraconazol foi 200 mg, duas vezes ao dia, por um dia. No 28° dia, os resultados mostraram que 70% das mulheres do grupo Itraconazol estavam clínica e micologicamente curadas enquanto que no grupo comparativo esta resposta foi de 40%. Considerando-se somente a cura micológica, o percentual foi de 84%.⁷

Candidíase oral e esofágica

Estudou-se a atividade do Itraconazol e de outro agente com atividade antifúngica em 111 pacientes HIV positivos com candidíase oral e esofágica. Os pacientes foram randomicamente distribuídos para receber 200 mg/dia de Itraconazol ou 200 mg de cetoconazol duas vezes/dia durante 28 dias, em estudo duplo-cego. Após uma semana de tratamento, 75% e 82% dos pacientes recebendo Itraconazol e cetoconazol, respectivamente, responderam clinicamente e após 4 semanas de tratamento esta taxa aumentou para 93% em ambos os grupos.⁸

Onicomicoses

Realizou-se um estudo envolvendo 182 pacientes tratados oralmente com Itraconazol cápsulas duas vezes ao dia. A taxa de cura foi 90,9% em 55 dos pacientes com onicomicose nas unhas das mãos e 80,3% em 127 pacientes com onicomicose nas unhas dos pés e ambas ao mesmo tempo. A melhora do aspecto das infecções fúngicas foi de 98% e 96,5% para os pacientes com onicomicoses nos dedos das mãos e dos pés, respectivamente.⁹

Histoplasmose

Realizou-se um estudo com 37 pacientes HIV negativos com histoplasmose pulmonar crônica (27 pacientes) ou histoplasmose extrapulmonar localizada ou disseminada (10 pacientes). A principal doença de base era a doença pulmonar obstrutiva crônica tratada com doses altas de Itraconazol (200-400 mg diários) durante uma média de 9 meses. O sucesso da terapia foi observado em 81% dos pacientes. Todos os pacientes com a forma disseminada crônica, com envolvimento mediastinal ou nódulo parenquimatoso pulmonar, ou ambos, foram curados.¹⁰

A eficácia de Itraconazol foi avaliada em 27 pacientes adicionais portadores de AIDS com histoplasmose disseminada confirmada. Onze pacientes apresentavam reações sorológicas positivas. Os pacientes foram tratados com 200 mg diários (24 pacientes) ou 400 mg diários (3 pacientes) durante 6 meses e aqueles considerados curados após terapia de indução, foram mantidos com 100 mg/dia de Itraconazol como terapia de supressão. Em geral, 85% dos pacientes responderam à terapia.¹¹

Esporotricose

Um total de 78 pacientes com esporotricose foi tratado com 100 mg/dia de Itraconazol, durante uma média de 94 dias. A resposta clínica global nos pacientes avaliáveis foi de 100% para o tipo cutâneo (n = 32) e 90% para o tipo linfático (n = 39). Um de dois pacientes com esporotricose disseminada respondeu ao tratamento. Ao final do tratamento as culturas foram negativas em 93% dos pacientes com esporotricose cutânea e em 82% dos pacientes com esporotricose linfática.¹²

Referências

1. Zuckerman JM, Tunkel AR.. Itraconazole: A New Triazole Antifungal Agent. Infect Control Hosp. Epidemiol 1994, 15: 397 - 410.
2. Grant SM., Clissold SP. Itraconazole: A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Use in Superficial and Systemic Mycoses. Drugs 3ª, 1989, 310 - 344.
3. Kokturk A et al. Efficacy of Three Short-term Regimens of Itraconazole in the Treatment of Pityriasis Versicolor. Journal of Dermatological Treatment 2002, 13: 185 - 187.
4. Zaitz C., Sampaio S. Avaliação da Eficácia e Tolerabilidade do Itraconazol no Tratamento da Pitiríase Versicolor. An bras Dermatol. Rio de Janeiro 1995, 70 (3): 195 - 198.
5. Tobin JM, et al.Treatment of Vaginal Candidosis: A Comparative Study of the Efficacy and Acceptability of Itraconazole and Clotrimazole. Genitourin Med 1992, 68 (1): 36 - 38.
6. Woolley PD, Higgins SP. Comparison of Clotrimazole, Fluconazole and Itraconazole in Vaginal Candidiasis. Br J. Clin Pract. 1995, 49 (2): 65 - 66.
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8. Smith DE. et al. Itraconazole versus Ketoconazole in the Treatment of Oral and Oesophageal Candidosis in Patients Infected with HIV. AIDS 1991, 5:1367 - 1371.
9. XU Li-bin et al. Treatment of Onychomycosis by Pulse Usage of Itraconazole. J Clin. Dermatol. 2002, Vol. 31, No 2.
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12. Data on file. Janssen Research Foundation, Belgium, 1990.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Estudos in vitro demonstraram que o Itraconazol inibe a síntese do ergosterol em células fúngicas. O ergosterol é um componente vital da membrana celular dos fungos. A inibição da sua síntese tem como última consequência um efeito antifúngico.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

A relação farmacocinética/farmacodinâmica para Itraconazol, e para os triazóis em geral, é pouco compreendida.

Efeitos farmacodinâmicos

Microbiologia

O Itraconazol, um derivado triazólico, apresenta amplo espectro de ação. Para o Itraconazol, foram estabelecidos pontos de corte por CLSI apenas para Candida spp. de infecções micóticas superficiais (CLSI M27-A2). Os pontos de corte pelo CLSI são: sensível < 0,125; sensível, dependente da dose 0,25-0,5 e resistente > 1 mcg/mL. A interpretação de pontos de corte não foi estabelecida por CLSI para fungos filamentosos.

Pontos de corte de EUCAST para Itraconazol foram estabelecidos para Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. nidulans e A. terreus, e são os seguintes: sensível < 1 mg/L, resistente > 2 mg/mL. Pontos de corte de EUCAST ainda não foram estabelecidos para Itraconazol e Candida spp.

Estudos in vitro demonstraram que o Itraconazol inibe o crescimento de um amplo espectro de fungos patogênicos aos seres humanos em concentrações geralmente entre ≤ 1 mcg/mL, incluindo:

Candida spp. (inclusive Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis e Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., inclusive H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii e Trichosporon spp. O Itraconazol também apresentou atividade in vitro contra Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. e vários outros fungos e leveduras.

Candida krusei, Candida glabrata e Candida guillermondii são geralmente as espécies de Candida menos susceptíveis, sendo que algumas cepas isoladas demonstraram resistência inequívoca ao Itraconazol in vitro.

Os principais tipos de fungos não inibidos pelo Itraconazol são Zygomycetes (por exemplo, Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp. A resistência aos azóis parece se desenvolver lentamente e, frequentemente, resulta de diversas mutações genéticas. Os mecanismos descritos são superexpressão de ERG11, que codifica a enzima alvo 14alfa-demetilase, mutações pontuais no ERG11 que levam à diminuição da afinidade do alvo e/ou superexpressão do transportador resultando, em aumento do efluxo. Foi observada resistência cruzada entre membros da classe dos azóis com Candida spp., embora a resistência para um membro da classe não necessariamente confira resistência para outros azóis. Foram relatadas cepas de Aspergillus fumigatus resistentes ao Itraconazol.

Propriedades Farmacocinéticas

Características farmacocinéticas gerais

Os picos de concentração plasmática do Itraconazol são atingidos de 2 a 5 horas após administração oral. Como consequência da farmacocinética não linear, o Itraconazol se acumula no plasma durante a administração de doses múltiplas. As concentrações no estado de equilíbrio são geralmente alcançadas em 15 dias, com valores de Cmáx de 0,5 mcg/mL, 1,1 mcg/mL e 2,0 mcg/mL após administração oral de 100 mg uma vez ao dia, 200 mg uma vez ao dia e 200 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Em geral, a meia-vida terminal do Itraconazol varia de 16 a 28 horas após dose única e aumenta para 34 a 42 horas com administração repetida. Terminado o tratamento, a concentração plasmática de Itraconazol diminui para uma concentração quase indetectável em 7 a 14 dias, dependendo da dose e da duração do tratamento. Após administração intravenosa, a depuração plasmática total média é de 278 mL/min. A depuração do Itraconazol diminui em doses maiores devido à saturação do seu metabolismo hepático.

Absorção

O Itraconazol é rapidamente absorvido após administração oral. Picos de concentração plasmática do fármaco inalterado são obtidos 2 a 5 horas após administração de uma dose oral da cápsula. A biodisponibilidade oral absoluta de Itraconazol é cerca de 55% e é máxima quando as cápsulas são ingeridas imediatamente após uma refeição completa.

A absorção das cápsulas de Itraconazol é menor em indivíduos com acidez gástrica reduzida, como naqueles tomando medicamentos supressores da secreção do ácido gástrico (por exemplo, antagonistas de receptor H2, inibidores da bomba de prótons) ou com acloridria causada por certas doenças. Nestes indivíduos, a absorção de Itraconazol em jejum aumenta quando Itraconazol cápsulas é administrado com uma bebida ácida (como refrigerantes não dietéticos à base de cola).

Quando as cápsulas de Itraconazol são administradas em dose única de 200 mg em jejum com refrigerante não dietético à base de cola, após pré-tratamento com ranitidina (antagonista do receptor H2), a absorção de Itraconazol foi comparável à observada quando Itraconazol cápsulas foi administrado isoladamente.

A exposição ao Itraconazol é menor com a formulação cápsula em comparação à solução oral, quando a mesma dose do medicamento é administrada.

Distribuição

A maior parte do Itraconazol disponível no plasma está ligada a proteínas (99,8%), sendo a albumina a principal proteína de ligação (99,6% para o hidróxi-metabólito). Também há afinidade considerável por lipídeos. Apenas 0,2% do Itraconazol presente no plasma está na forma livre. O Itraconazol se distribui em volume corpóreo aparentemente grande (>700L), sugerindo extensa distribuição nos tecidos. As concentrações encontradas nos pulmões, rim, fígado, ossos, estômago, baço e músculos foram 2 a 3 vezes maiores do que as concentrações correspondentes no plasma, e a captação pelos tecidos queratinizados, particularmente a pele, foi até 4 vezes maior.

As concentrações no líquido cefalorraquidiano são muito menores do que no plasma, mas foi demonstrada eficácia contra infecções no líquido cefalorraquidiano.

Metabolismo

O Itraconazol é extensamente metabolizado no fígado, transformando-se em grande número de metabólitos. Como demonstrado nos estudos in vitro, CYP3A4 é a principal enzima envolvida no metabolismo do Itraconazol. O principal metabólito é o hidróxi-Itraconazol, que apresenta, in vitro, atividade antifúngica comparável à do Itraconazol. As concentrações plasmáticas mínimas deste metabólito são aproximadamente duas vezes as do Itraconazol.

Excreção

O Itraconazol é excretado principalmente como metabólitos inativos na urina (35%) e nas fezes (54%) dentro de uma semana após administração de uma dose de solução oral. A excreção renal do Itraconazol e do metabólito ativo hidróxi-Itraconazol representa menos de 1% de uma dose intravenosa. Com base em uma dose oral marcada radioativamente, a excreção fecal do medicamento inalterado varia de 3% a 18% da dose.

Como a redistribuição do Itraconazol a partir dos tecidos queratinizados é aparentemente desprezível, a eliminação do Itraconazol destes tecidos está relacionada à regeneração epidérmica. Ao contrário do plasma, a concentração na pele permanece por 2 a 4 semanas após término de um tratamento de 4 semanas de duração e na queratina das unhas, onde o Itraconazol pode ser detectado já com uma semana de tratamento, por pelo menos, seis meses após final de um tratamento de 3 meses.

Populações especiais

Insuficiência hepática

O Itraconazol é predominantemente metabolizado pelo fígado. Estudo de farmacocinética foi conduzido em 6 indivíduos saudáveis e 12 pacientes com cirrose, que receberam uma dose única de 100 mg de Itraconazol na forma de cápsula. Redução estatisticamente significativa na Cmáx média (47%) e aumento de duas vezes na meia-vida de eliminação (37 ± 17 horas versus 16 ± 5 horas) do Itraconazol foram observados em pacientes com cirrose comparado aos indivíduos saudáveis. Entretanto, a exposição geral ao Itraconazol baseada na AUC foi similar em pacientes com cirrose e indivíduos saudáveis. Dados sobre o uso prolongado de Itraconazol em pacientes com cirrose não estão disponíveis.

Insuficiência renal

Dados limitados estão disponíveis sobre o uso oral de Itraconazol em pacientes com insuficiência renal. Um estudo de farmacocinética usando uma dose única de 200 mg de Itraconazol (quatro cápsulas de 50 mg) foi conduzido em três grupos de pacientes com insuficiência renal (uremia: n=7; hemodiálise: n=7 e diálise peritoneal ambulatorial contínua: n=5). Em indivíduos urêmicos, com depuração média de creatinina de 13 mL/min x 1,73 m² , a exposição baseada na AUC foi ligeiramente reduzida em comparação aos parâmetros da população normal. Este estudo não demonstrou nenhum efeito significativo da hemodiálise ou da diálise peritoneal ambulatorial contínua na farmacocinética do Itraconazol (T_máx, C_máx e AUC_0-8h). Os perfis de concentração plasmática versus tempo mostraram ampla variação entre os indivíduos nos três grupos.

Após dose intravenosa única, as meias-vidas terminais médias do Itraconazol em pacientes com insuficiência renal leve (definida neste estudo como depuração de creatinina = 50-79 mL/min), moderada (definida neste estudo como depuração de creatinina = 20-49 mL/min) e grave (definida neste estudo como depuração de creatinina < 20 mL/min) foram semelhantes às de indivíduos saudáveis (variação média de 42-49 horas versus 48 horas em pacientes com comprometimento renal e indivíduos saudáveis, respectivamente). A exposição global ao Itraconazol, baseada na AUC, diminuiu em aproximadamente 30% e 40% em pacientes com insuficiência renal moderada e grave, respectivamente, em comparação aos indivíduos com função renal normal. Não há dados disponíveis em pacientes com comprometimento renal durante uso de Itraconazol a longo prazo. A diálise não tem efeito na meia-vida ou na depuração do Itraconazol ou hidróxi-Itraconazol.

População pediátrica

São limitados os dados farmacocinéticos disponíveis sobre o uso de Itraconazol na população pediátrica. Estudos de farmacocinética clínica em crianças e adolescentes com idades entre 5 meses e 17 anos foram realizados com cápsulas de Itraconazol, solução oral ou formulação intravenosa. Doses individuais com formulação em cápsula e em solução oral variaram de 1,5 a 12,5 mg/kg/dia, administradas uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. A formulação intravenosa foi administrada tanto como infusão única de 2,5 mg/kg, ou infusão de 2,5 mg/kg administrada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Para a mesma dose diária, a administração duas vezes ao dia, em comparação a administração uma vez ao dia, produziu pico e concentrações mínimas comparáveis à dose única diária em adultos. Não foi observada relação significativa entre a idade e a AUC de Itraconazol e depuração corporal total, no entanto, foram observadas fracas associações entre idade e volume de distribuição, Cmáx e taxa de eliminação terminal de Itraconazol. A depuração aparente e o volume de distribuição de Itraconazol parecem estar relacionados ao peso.

Dados de segurança pré-clínicos

O Itraconazol foi testado em uma série padrão de estudos pré-clínicos de segurança.

Estudos de toxicidade aguda com Itraconazol oral em camundongos, ratos, porquinho da Índia e cães indicam uma ampla margem de segurança (8 a 38 vezes a dose humana máxima recomendada [DHMR] com base em mg/m²). Estudos de toxicidade oral sub (crônica) em ratos e cães revelaram vários órgãos ou tecidos alvo: córtex adrenal, fígado e sistema fagocitário mononuclear, bem como distúrbios do metabolismo lipídico apresentando-se como células de xantoma em vários órgãos.

Em doses elevadas de 40 e 80 mg/kg/dia em ratos (2 e 4 vezes a DHMR com base em mg/m²), as investigações histológicas do córtex adrenal mostraram edema reversível com hipertrofia celular da zona reticular e fasciculata, algumas vezes associado a adelgaçamento da zona glomerulosa. Alterações hepáticas reversíveis foram encontradas com 40 e 160 mg/kg/dia. Observaram-se discretas alterações nas células sinusoidais e vacuolização dos hepatócitos, esta último indicando disfunção celular, mas sem hepatite visível ou necrose hepatocelular. As alterações histológicas do sistema de fagocitose mononuclear foram caracterizadas principalmente por macrófagos com aumento de material proteináceo em vários tecidos parenquimatosos.

Observou-se densidade mineral óssea global menor em cães jovens após administração crônica de Itraconazol. Nenhuma toxicidade foi observada até 20 mg/kg (4 vezes a DHMR com base em mg/m² ). Em três estudos de toxicologia em ratos, o Itraconazol induziu defeitos ósseos. Os defeitos induzidos incluíram redução da atividade da placa óssea, adelgaçamento da zona compacta dos grandes ossos e aumento da fragilidade óssea.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Itraconazol não é um carcinógeno primário em ratos ou camundongos até 20 e 80 mg/kg, respectivamente. Em ratos machos na dose de 80 mg/kg (4 vezes a DHMR com base em mg/m²), no entanto, houve maior incidência de sarcoma de partes moles, atribuído a aumento de reações inflamatórias crônicas não neoplásicas do tecido conjuntivo como consequência dos níveis elevados de colesterol e colesterose no tecido conjuntivo. Não existem indicações de potencial mutagênico do Itraconazol.

Toxicologia reprodutiva

Verificou-se que o Itraconazol causou aumento na toxicidade materna, embriotoxicidade e teratogenicidade relacionados à dose em ratos e camundongos com 40, 80 e 160 mg/kg (1, 2 e 8 vezes a DHMR com base em mg/m²). Em ratos, a teratogenicidade consistiu em defeitos esqueléticos maiores; em camundongos, consistiu de encefalocele e macroglossia. A malformação esquelética observada em ratos pode ser devida a toxicidade materna. Não foram encontrados efeitos teratogênicos em coelhos até a dose de 80 mg/kg (9 vezes a DHMR com base em mg/m²).

Fertilidade

Não há evidência de influência primária na fertilidade no tratamento com Itraconazol.

Conservar as embalagens em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Prazo de validade: este medicamento tem validade de 36 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Aspecto Físico

As cápsulas de Miconal^® são de gelatina dura, com tampa e corpo transparentes contendo microgrânulos com coloração esbranquiçada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Leia esta bula atentamente antes de iniciar o tratamento.

M.S.: 1.0430.0031

Farm. Resp.:
Dr Jaime Abramowicz
CRF-RJ n⁰4451

Registrado e Fabricado por:
Diffucap-Chemobras Química e Farmacêutica Ltda.
Rua Goiás, nº 1232/1236 – Quintino Bocaiúva
Rio de Janeiro – RJ.
CNPJ.: 42.457.796/0001-56
Indústria Brasileira.

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Venda sob prescrição médica.