Bula do Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino

Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino é indicado em pacientes hipertensos não controlados adequadamente pelo tratamento anterior ou em pacientes hipertensos de alto risco cardiovascular.

• Pacientes dialisados;
• Pacientes com insuficiência cardíaca descompensada não tratada;
• Comprometimento renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 mL/min);
• Comprometimento renal moderado (depuração de creatinina inferior a 60 mL/min) para as dosagens de Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino contendo 10mg/2,5mg da associação de perindopril/indapamida (p.ex. Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino 10mg/2,5mg/5mg e 10mg/2,5mg/10mg);
• Hipersensibilidade às substâncias ativas, a outras sulfonamidas, aos derivados das dihidropiridinas, a qualquer outro IECA ou a qualquer um dos excipientes mencionados no item composição;
• Histórico de angioedema (edema de Quincke) associado a prévia terapêutica com IECAs;
• Angioedema hereditário/idiopático;
• Segundo e terceiro trimestres da gravidez;
• Aleitamento;
• Encefalopatia hepática;
• Comprometimento hepático grave;
• Hipocalemia;
• Hipotensão grave;
• Choque, incluindo choque cardiogênico;
• Obstrução do infundíbulo de saída do ventrículo esquerdo (p. ex. grau elevado de estenose aórtica);
• Insuficiência cardíaca hemodinamicamente instável após infarto agudo do miocárdio;
• Utilização concomitante de Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino com produtos que contenham alisquireno em pacientes com diabetes mellitus ou com comprometimento renal (TFG < 60mL/min/1,73m²);
• Uso concomitante com sacubitril/valsartana;
• Tratamentos extracorporais que promovam o contato do sangue com superfícies carregadas negativamente;
• Estenose da artéria renal bilateral significativa ou estenose da artéria renal em rim funcional único.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Um comprimido revestido de Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino por dia em tomada única, preferencialmente na parte da manhã e antes da refeição. Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino não é adequado para a terapia inicial em hipertensão.

O tratamento com Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino deve ser iniciado, preferencialmente, com Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino 5mg + 1,25mg + 5mg, um comprimido por dia.

Se uma mudança na posologia é necessária, reajuste a dose para Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino 5mg + 1,25mg + 10mg ou 10mg + 2,5mg + 5mg, sempre um comprimido por dia.

Se ainda não houver controle terapêutico adequado, reajuste a dose para Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino 10mg + 2,5mg + 10mg.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Resumo do perfil de segurança

Os efeitos adversos mais comuns reportados com perindopril, indapamida e anlodipino administrados separadamente são:

• Tonturas, dor de cabeça, parestesia, sonolência, disgeusia, alterações visuais, diplopia, zumbidos, vertigem, palpitações, rubor, hipotensão (e efeitos relacionados com hipotensão), tosse, dispneia, alterações gastrointestinais (dor abdominal, constipação, diarreia, náuseas, dispepsia, vômitos, mudança de hábito intestinal), prurido, erupção cutânea, erupções maculopapulares, cãibras musculares, inchaço dos tornozelos, astenia, edema e fadiga.

Tabela com a lista das reações adversas

Os seguintes efeitos adversos foram observados durante o tratamento com perindopril, indapamida ou anlodipino durante o tratamento e classificados sob as seguintes frequências:

• Muito comum (≥1/10);
• Comuns (≥1/100 e <1/10);
• Incomuns (≥1/1.000 e <1/100);
• Rara (≥1/10.000 e < 1/1.000);
• Muito rara (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

MedDRA Classes de sistemas de órgãos	Reações adversas	Frequência
		Perindopril	Indapamida	Anlodipino
Infecções e infestações	Rinite	Muito rara	-	Incomum
Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático	Eosinofilia	Incomum *	-	-
	Agranulocitose	Muito rara	Muito rara	-
	Anemia aplástica	-	Muito rara	-
	Pancitopenia	Muito rara	-	-
	Leucopenia	Muito rara	Muito rara	Muito rara
	Neutropenia	Muito rara	-	-
	Anemia hemolítica	Muito rara	Muito rara	-
	Trombocitopenia	Muito rara	Muito rara	Muito rara
Doenças do Sistema Imunológico	Hipersensibilidade	-	Incomum	Muito rara
Doenças do Metabolismo e da Nutrição	Hipoglicemia (ver seções	Incomum *	-	-
	Hipercalemia reversível com descontinuação	Incomum *	-	-
	Hiponatremia	Incomum *	Desconhecido	-
	Hiperglicemia	-	-	Muito rara
	Hipercalcemia	-	Muito rara	-
	Depleção de potássio com hipocalemia, particularmente grave em certas populações de alto risco	-	Desconhecido	-
Distúrbios psiquiátricas	Insônia	-	-	Incomum
	Alterações de humor (incluindo ansiedade)	Incomum	-	Incomum
	Depressão	-	-	Incomum
	Perturbações do sono	Incomum	-	-
	Estado de confusão	Muito rara	-	Rara
Doenças do Sistema Nervoso	Tonturas	Comum	-	Comum
	Dor de cabeça	Comum	Rara	Comum
	Parestesia	Comum	Rara	Incomum
	Sonolência	Incomum*	-	Comum
	Hipoestesia	-	-	Incomum
	Disgeusia	Comum	-	Incomum
	Tremor	-	-	Incomum
	Síncope	Incomum*	Desconhecido	Incomum
	Hipertonia	-	-	Muito rara
	Neuropatia periférica	-	-	Muito rara
	Alterações extrapiramidais (síndrome extrapiramidal)	-	-	Desconhecido
	AVC possivelmente secundário à hipotensão excessiva em pacientes de alto risco	Muito rara	-	-
	Possibilidade de aparecimento de encefalopatia hepática em caso de insuficiência hepática	-	Desconhecido	-
Alterações oculares	Alterações visuais	Comum	Desconhecido	Comum
	Diplopia	-	-	Comum
	Miopia	-	Desconhecido	-
	Visão borrada	-	Desconhecido	-
Alterações do ouvido e do labirinto	Zumbidos	Comum	-	Incomum
	Vertigem	Comum	Rara	-
Cardiopatias	Palpitações	Incomum*	-	Comum
	Taquicardia	Incomum*	-	-
	Angina de peito	Muito rara	-	-
	Arritmia (incluindo bradicardia, taquicardia ventricular e fibrilação atrial)	Muito rara	Muito rara	Incomum
	Infarto do miocárdio, possivelmente secundário a hipotensão excessiva em pacientes de alto risco	Muito rara	-	Muito rara
	Torsade de pointes (potencialmente fatal)	-	Desconhecido	-
Alterações Vasculares	Rubor	-	-	Comum
	Hipotensão (e efeitos relacionados com hipotensão)	Comum	Muito rara	Incomum
	Vasculite	Incomum*	-	Muito rara
	Fenômeno de Raynaud’s	Desconhecido	-	-
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino	Tosse	Comum	-	Incomum
	Dispneia	Comum	-	Comum
	Broncoespasmo	Incomum	-	-
	Pneumonia eosinofílica	Muito rara	-	-
Alterações gastrointestinais	Dor abdominal	Comum	-	Comum
	Constipação	Comum	-	Comum
	Diarreia	Comum	Rara	Comum
	Dispepsia	Comum	-	Comum
	Náuseas	Comum	Rara	Comum
	Vômitos	Comum	Incomum	Incomum
	Boca seca	Incomum	Rara	Incomum
	Alteração dos hábitos intestinais	-	-	Comum
	Hiperplasia gengival	-	-	Muito rara
	Pancreatite	Muito rara	Muito rara	Muito rara
	Gastrite	-	-	Muito rara
Alterações hepato biliares	Hepatite	Muito rara	Desconhecido	Muito rara
	Icterícia	-	-	Muito rara
	Função hepática anormal	-	Muito rara	-
Alterações dos tecidos cutâneos e subcutâneos	Prurido	Comum	-	Incomum
	Erupção cutânea	Comum	-	Incomum
	Erupção maculopapular	-	Comum	-
	Urticária	Incomum	Muito rara	Incomum
	Angioedema	Incomum	Muito rara	Muito rara
	Alopecia	-	-	Incomum
	Púrpura	-	Incomum	Incomum
	Descoloração cutânea	-	-	Incomum
	Hiperidrose	Incomum	-	Incomum
	Exantema	-	-	Incomum
	Fotossensibilidade	Incomum *	Desconhecido	Muito rara
	Agravamento da psoríase	Rara	-	-
	Penfigóide	Incomum *	-	-
	Eritema multiforme	Muito rara	-	Muito rara
	Síndrome de StevensJohnson	-	Muito rara	Muito rara
	Dermatite esfoliativa	-	-	Muito rara
	Edema de Quincke	-	-	Muito rara
	Necrólise epidermal tóxica	-	Muito rara	Desconhecida
Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos	Cãibras musculares	Comum	-	Comum
	Inchaço dos tornozelos	-	-	Comum
	Artralgia	Incomum *	-	Incomum
	Mialgia	Incomum *	-	Incomum
	Dor nas costas	-	-	Incomum
	Possível piora de Lúpus eritematoso disseminado agudo pré-existente	-	Desconhecido	-
Doenças renais e urinárias	Alterações na micção	-	-	Incomum
	Noctúria	-	-	Incomum
	Poliaquiúria	-	-	Incomum
	Insuficiência renal aguda	Muito rara	-	-
	Insuficiência renal	Incomum	Muito rara	-
Alterações do sistema reprodutor e da mama	Disfunção erétil	Incomum	-	Incomum
	Ginecomastia	-	-	Incomum
Alterações gerais e alterações no local de administração	Astenia	Comum	-	Comum
	Fadiga	-	Rara	Comum
	Edema	-	-	Muito comum
	Dor no peito	Incomum *	-	Incomum
	Dor	-	-	Incomum
	Mal-estar	Incomum *	-	Incomum
	Edema periférico	Incomum *	-	-
	Pirexia	Incomum *	-	-
Investigações	Alteração de peso (aumento ou diminuição)	-	-	Incomum
	Aumento da ureia no sangue	Incomum *	-	-
	Aumento da creatinina no sangue	Incomum *	-	-
	Aumento da bilirrubina no sangue	-	-	-
	Aumento das enzimas hepáticas	Rara	Desconhecido	Muito rara
	Diminuição da hemoglobina e hematócrito	Muito rara	-	-
	Eletrocardiograma com QT prolongado	-	Desconhecido	-
	Aumento da glicemia	-	Desconhecido	-
	Aumento do ácido úrico	-	Desconhecido	-
Danos, intoxicação e complicações de procedimentos	Quedas	Incomum *	-	-

*Frequência calculada a partir de ensaios clínicos para os eventos adversos reportados espontaneamente.

Casos de Síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH) tem sido reportados com outros inibidores da ECA. SIADH pode ser considerada como muito rara mas de possível complicação associada ao tratamento com os inibidores da ECA, incluindo perindopril.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Não há informação de superdose com Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino.

Para associação de perindopril e indapamida

Sintomas

• O efeito adverso mais provável em caso de superdosagem é hipotensão, por vezes associado a náuseas, vômitos, cãibras, tonturas, sonolência, confusão mental, oligúria que pode evoluir para anúria (devido a hipovolemia). Podem ocorrer alterações de sal e água (níveis baixos de sódio e potássio).

Gerenciamento

As primeiras medidas a serem tomadas consistem em eliminar rapidamente o produto(s) ingeridos através de lavagem gástrica e/ou administração de carvão ativado, e em seguida restabelecer os fluidos e equilíbrio eletrolítico até regresso ao normal num centro especializado.

Se ocorrer hipotensão acentuada, esta pode ser tratada colocando o paciente em posição supino com a cabeça baixa.

Se necessário pode ser administrada por infusão intravenosa uma solução salina isotônica, ou pode ser usado qualquer outro método de expansão volêmica.

O perindoprilato, a forma ativa do perindopril, pode ser dialisado.

Anlodipino

Sintomas

• A experiência com superdose intencional de anlodipino em humanos é limitada;
• Os dados disponíveis sugerem que uma superdose pode provocar vasodilatação periférica excessiva e possivelmente taquicardia reflexa. Foi reportada uma acentuada e provavelmente prolongada hipotensão sistêmica incluindo choque fatal.

Gerenciamento

A hipotensão clinicamente importante, devida a superdose com anlodipino, requer suporte cardiovascular ativo incluindo monitoramento frequente da função cardíaca e respiratória, elevação das extremidades, e vigilância do volume líquido circulante e do débito urinário.

Um vasoconstritor pode ajudar a restabelecer o tônus vascular e a pressão arterial, desde que não haja contraindicação à sua utilização. O gluconato de cálcio intravenoso pode ser benéfico na reversão dos efeitos do bloqueio dos canais de cálcio.

A lavagem gástrica poderá ser útil em alguns casos. Em voluntários saudáveis, a administração de carvão ativado até 2 horas após a ingestão de 10 mg de anlodipino demonstrou diminuir significativamente a taxa de absorção do anlodipino. Dada a elevada ligação do anlodipino às proteínas do sangue é provável que a diálise não seja benéfica.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Estudos clínicos demonstraram que o bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) através do uso combinado dos IECAS, bloqueadores dos receptores de angiotensina II ou alisquireno é associado a uma frequência maior de reações adversas tais como hipotensão, hipercalemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) comparada ao uso de um único agente de ação no SRAA.

Medicamentos indutores de hipercalemia

Alguns medicamentos ou classes terapêuticas podem aumentar a ocorrência de hipercalemia:

• Alisquireno, sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio, IECAs, antagonistas dos receptores da angiotensina II, AINES, heparinas, fármacos imunossupressores como a ciclosporina ou tacrolimus, trimetoprim.

A combinação destes medicamentos aumenta o risco de hipercalemia.

Uso concomitante contraindicado

Alisquireno

Nos pacientes diabéticos ou com insuficiência renal, risco de hipercalemia, piora da função renal e aumento da morbilidade e mortalidade cardiovascular.

Tratamentos extracorporais

Tratamentos extracorporais que promovam o contato de sangue com superfícies carregadas negativamente, como diálise ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (p. ex. membranas de poliacrilonitrilo) e aférese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano, devido ao aumento do risco de reações anafiláticas graves. Se tal tratamento for necessário, deve-se considerar o uso de um tipo diferente de membrana de diálise ou de uma classe diferente de agente anti-hipertensivo.

Sacubitril/Valsartana

O uso concomitante de perindopril com sacubitril/valsartana é contraindicado, pois a inibição concomitante da neprilisina e da ECA pode aumentar o risco de angioedema. O tratamento com sacubitril/valsartana não deve ser iniciado antes de 36h após a última dose da terapia com perindopril. A terapia com perindopril não deve ser iniciada antes de 36h após a última dose de sacubitril/valsartana.

Uso concomitante não recomendado

Componente	Interação conhecida com o seguinte produto	Interação com outro medicamento
Perindopril / indapamida	Lítio	Aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade foram reportados durante a administração concomitante de lítio com IECAs. O uso de perindopril associado à indapamida e lítio não é recomendado, mas no caso da associação ser necessária, deve ser feita uma cuidadosa monitoração dos níveis séricos do lítio
Perindopril	Alisquireno	Em pacientes que não os diabéticos ou insuficientes renais, risco de hipercalemia, piora da função renal e aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular
	Terapêutica concomitante com IECAs e bloqueador dos recetores da angiotensina	Foi reportado na literatura que pacientes com doença aterosclerótica estabelecida, insuficiência cardíaca, ou com diabetes com lesão nos orgãos-alvo, uma terapêutica concomitante com um IECA e um bloqueador dos recetores da angiotensina está associada a uma maior frequência de hipotensão, síncope, hipercalemia e piora da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) comparativamente à utilização de um único fármaco de ação no sistema renina-angiotensina-aldosterona. Duplo bloqueio (p. ex. combinando um IECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II) deve ser limitado a casos individuais com monitoração cuidadosa da função renal, níveis de potássio e pressão arterial
	Estramustina	Risco de aumento de efeitos adversos tais como edema angioneurótico (angioedema)
	Fármacos poupadores de potássio (p. ex. triantereno, amilorida,…), potássio (sais)	Hipercalemia (potencialmente fatal), especialmente em adição a insuficiência renal (efeitos hipercalêmicos aditivos). A combinação do perindopril com os fármacos acima mencionados não é recomendada. No entanto se o uso concomitante for indicado, devem ser usados com cuidado e com frequente monitorização do potássio sérico. Para o uso de espironolactona na insuficiência cardíaca, ver “Uso concomitante que requer cuidados especiais”
	Cotrimoxazol (sulfametoxazol/trimetoprima)	Pacientes em uso concomitante com Cotrimoxazol (sulfametoxazol/trimetoprima) podem apresentar aumento no risco de hipercalemia
Anlodipino	Dantroleno (infusão)	Foram observados em animais, fibrilação ventricular letal e colapso cardiovascular em associação com hipercalemia após administração de verapamil e dantroleno intravenoso. Devido ao risco de hipercalemia, é recomendado que a co-administração de bloqueadores dos canais de cálcio tais como anlodipino sejam evitados em pacientes susceptíveis a hipertermia maligna, e durante o tratamento de hipertermia maligna
	Toranja ou suco de toranja	A biodisponibilidade pode ser aumentada em alguns pacientes resultando no aumento dos efeitos de redução da pressão arterial

Uso concomitante que requer cuidados especiais

Componente	Interação conhecida com o seguinte medicamento	Interação com outro medicamento
Perindopril / indapamida	Baclofeno	Efeito anti-hipertensivo aumentado. Monitorar a pressão arterial e se necessário adaptar a dose anti-hipertensiva
	Anti-inflamatórios não-esteroidais e produtos medicinais (incluindo ácido acetilsalicílico em doses elevadas)	Quando os IECAs são administrados simultaneamente com anti-inflamatórios não esteroidais (p. ex. acido acetilsalicílico na dosagem de anti-inflamatório, inibidores COX-2 e AINES não seletivos), pode ocorrer atenuação do efeito anti-hipertensivo. Uso concomitante de inibidores da ECA e AINES podem conduzir a um risco aumentado de piora da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda, e um aumento do potássio sérico, especialmente em pacientes com uma função renal deficiente pré-existente. A associação deve ser administrada com cuidado, especialmente nos idosos. Os pacientes devem ser adequadamente hidratados e deve ser considerada a monitoração da função renal após o início da terapêutica concomitante, e a partir daí, periodicamente
Perindopril	Antidiabéticos (insulina, antidiabéticos orais)	Estudos epidemiológicos sugeriram que a administração concomitante de IECAs e antidiabéticos (insulinas, antidiabéticos orais) podem causar um aumento do efeito da redução da glicose no sangue com risco de hipoglicemia. Este fenômeno parece ocorrer com maior frequência durante as primeiras semanas do tratamento combinado em pacientes com insuficiência renal
	Diuréticos não poupadores de potássio	Pacientes tratados com diuréticos, e especialmente aqueles que provoquem depleção de volume e/ou sal, podem experimentar uma redução excessiva na pressão arterial após o início da terapêutica com um IECA. A possibilidade de efeitos hipotensivos pode ser reduzida através da descontinuação do diurético, através do aumento do volume ou da ingestão de sal antes de iniciar a terapêutica com doses baixas e progressivas de perindopril
		Na hipertensão arterial, quando a terapêutica anterior com diurético pode ter causado depleção de sal/volume, ou o diurético deve ser descontinuado antes de iniciar o tratamento com o IECA, caso em que um diurético não poupador do potássio pode ser então reintroduzido ou o IECA deve ser iniciado com uma dose mais baixa e progressivamente aumentado
		No tratamento da insuficiência cardíaca congestiva com diurético, o IECA deve ser iniciado numa dose muito baixa, possivelmente após redução da dose do diurético não poupador de potássio associado
		Em todos os casos, a função renal (níveis de creatinina) deve ser monitorada durante as primeiras semanas de terapêutica com IECA
	Diuréticos poupadores de potássio (eplerenona, espironolactona)	Com eplerenona ou espironolactona em doses entre 12,5 mg a 50 mg por dia e com doses baixas de IECAs: No tratamento da insuficiência cardíaca classe II-IV (NYHA) com uma fração de ejeção <40%, e previamente tratados com IECAs e diuréticos de alça, risco de hipercalemia, potencialmente fatal, especialmente no caso da não observância das recomendações de prescrição desta combinação. Antes de iniciar a associação, verificar a ausência de hipercalemia e insuficiência renal. É recomendada uma monitoração frequente da calemia e da creatinemia uma vez por semana no primeiro mês de tratamento, no início e depois mensalmente
	Racecadotril	Inibidores da ECA (p.ex. perindopril) são conhecidos por causar angioedema. Este risco pode ser elevado quando utilizado concomitantemente com racecadotril (medicamento usado contra diarreia aguda)
	Inibidores da mTOR (p. ex. Sirolimo, everolimo, temsirolimo)	Pacientes que fazem uso concomitante com inibidores da mTOR podem aumentar o risco de angioedema
Indapamida	Medicamentos que induzem “Torsades de pointes”	Devido ao risco de hipocalemia, a indapamida deve ser administrada com precaução quando associada a outros medicamentos que induzem “torsades de pointes” como: Fármacos anti-arrítmicos classe IA (quinidina, hidroquinidina, disopiramida); Fármacos anti-arrítmicos classe III (amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilio, sotalol); Alguns neurolépticos (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidas (amisulprida, sulpirida, sultoprida, tiaprida), butirofenonas (droperidol, haloperidol), outros neurolépticos (pimozida); Outras substâncias tais como bepridilo, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, esparfloxacina, vincamina IV, metadona, astemizol, terfenadina; Prevenção de baixos níveis de potássio e correção se necessário: monitorização do intervalo QT.
	Anfotericina B (via IV), glicocorticoides e mineralocorticoides (via sistêmica), tetracosídeo, laxantes estimulantes	Risco aumentado de níveis baixos de potássio (efeito aditivo). Monitoramento dos níveis de potássio, e correção caso seja necessário, consideração particular requerida em casos de tratamento com glicosídeos cardíacos. Devem ser usados laxantes não estimulantes
	Glicosídeos cardíacos	Níveis baixos de potássio favorecem os efeitos tóxicos dos glicosídeos cardíacos. Os níveis de potássio e o ECG devem ser monitorados e o tratamento reconsiderado se necessário
	Alopurinol	Tratamento concomitante com indapamida pode aumentar a incidência das reações de hipersensibilidade a alopurinol
Anlodipino	Indutores CYP3A4	Na administração concomitante de indutores conhecidos do CYP3A4, a concentração plasmática de anlodipino pode variar. Portanto, a pressão arterial deve ser monitorada e a regulação da dose deve ser considerada durante e após a medicação concomitante, particularmente com indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, hypericum perforatum)
	Inibidores CYP3A4	O uso concomitante do anlodipino com inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 (inibidores da protease, antifúngicos azóis, macrolídeos como a eritromicina ou a claritromicina, verapamil ou diltiazem) podem conduzir a um aumento significativo da exposição ao anlodipino. A tradução clínica destas variações farmacocinéticas pode ser mais pronunciada nos idosos. Monitoração clínica e ajuste de dose poderão assim, ser necessário. Existe um aumento no risco de hipotensão em pacientes administrando claritromicina e anlodipino. Recomenda-se monitoramento de perto dos pacientes quando anlodipino é administrado com claritromicina

Uso concomitante a ser levado em consideração

Componente	Interação conhecida com o seguinte medicamento	Interação com outro medicamento
Perindopril / indapamida / anlodipino	Antidepressivos tipo imipramínicos (tricíclicos), neurolépticos	Efeito anti-hipertensivo aumentado e risco de hipotensão ortostática aumentado (efeito aditivo)
	Outros agentes antihipertensivos	O uso de outros medicamentos anti-hipertensivos pode resultar num efeito adicional de redução da pressão arterial
	Corticosteroides, tetracosactido	Redução no efeito anti-hipertensivo (retenção de água e sal devido aos corticosteroides)
Perindopril	Agentes antihipertensivos e vasodilatadores	O uso concomitante com nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatares pode reduzir ainda mais a pressão arterial
	Alopurinol, fármacos imunossupressores ou citostáticos, corticosteroides sistêmicos ou procainamida	A administração concomitante com IECAs pode conduzir a um risco aumentado de leucopenia
	Fármacos anestésicos	Os IECAs podem aumentar os efeitos hipotensores de certos fármacos anestésicos
	Diuréticos (tiazídicos ou diuréticos de alça)	O tratamento anterior com diuréticos em alta dosagem pode resultar em depleção de volume e no risco de hipotensão quando iniciada a terapêutica com perindopril
	Gliptinas (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina)	Risco aumentado de angioedema devido a redução da atividade da dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) pela gliptina, em pacientes tratados simultaneamente com um IECA
	Simpatomiméticos	Os simpatomiméticos podem reduzir os efeitos anti-hipertensivos dos IECAs
	Ouro	Foram reportadas raramente reações nitritoides (sintomas que incluem rubor facial, náuseas, vômitos e hipotensão) em pacientes utilizando ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e IECA, incluindo perindopril
Indapamida	Metformina	Acidose láctica devido a metformina, causada por possível insuficiência renal funcional ligada a diuréticos e em particular a diuréticos da alça. Não usar metformina quando os níveis de creatinina plasmática excedem 15 mg/l (135 micromol/l) nos homens e 12 mg/l (110 micromol/l) nas mulheres
	Contraste iodados	Em casos de desidratação causada por diuréticos, existe um risco aumentado de insuficiência renal aguda, em particular quando são usadas doses elevadas de contraste iodados. A re-hidratação deve ser feita antes do composto iodado ser administrado
	Cálcio (sais)	Risco de aumento de níveis de cálcio devido a eliminação reduzida do cálcio na urina
	Ciclosporina	Risco de aumento de níveis de creatinina sem alteração nos níveis circulantes de ciclosporina, mesmo quando não há depleção de sal e água
Anlodipino	Atorvastatina, digoxina ou varfarina	Nos estudos clínicos de interação, o anlodipino não afetou a farmacocinética da atorvastatina, digoxina ou varfarina
	Tacrolimus	Existe um risco de aumento dos níveis sanguíneos do tacrolimo quando administrado concomitantemente com anlodipino. Para evitar a toxicidade do tacrolimo, a administração do anlodipino em um paciente tratado com tacrolimo requer monitoramento dos níveis sanguíneos do tacrolimo e ajuste da dose do mesmo quando apropriado
	Inibidores do mecanismo alvo da rapamicina (mTOR)	Inibitores da mTOR, tais como, sirolimo, everolimo e tensirolimo são substratos da CYP3A. Anlodipino é um inibidor fraco do CYP3A. O uso concomitante de inibidores da mTOR com o anlodipino pode aumentar a exposição dos inibidores da mTOR
	Ciclosporina	Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com ciclosporina e anlodipino em voluntários saudáveis ou outras populações, com exceção de pacientes com transplante renal, onde foi observado um aumento da concentração variável (média de 0% a 40%) de ciclosporina. Deve-se considerar o monitoramento dos níveis de ciclosporina em pacientes com transplante renal que fazem uso de anlodipino, e a redução da dose de ciclosporina deve ser feita, se necessário
	Sinvastatina	Coadministração de doses múltiplas de 10 mg de anlodipino com 80 mg de sinvastatina resultaram num aumento de 77% de exposição à sinvastatina comparativamente à sinvastatina em monoterapia. Limitar a dose de sinvastatina em pacientes tratados com anlodipino a 20 mg por dia

Função renal

• Nos casos de insuficiência renal grave (clearance creatinina < 30 mL/min), o tratamento é contraindicado;
• Nos pacientes com insuficiência renal moderada (clearance creatinina < 60 mL/min), o tratamento é contraindicado com dosagens de Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino contendo 10mg/2,5mg de associação perindopril/indapamida (p. ex., Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino 10mg/2,5mg /5mg e 10mg/2,5mg/10mg);
• Em alguns pacientes hipertensos sem lesões renais pré-existentes aparentes e nos quais as análises de sangue demonstram insuficiência renal funcional, o tratamento deve ser interrompido e possivelmente recomeçado com uma dosagem mais baixa ou com um único constituinte. Nestes pacientes o acompanhamento clínico habitual inclui a monitorização frequente do potássio e creatinina, após duas semanas de tratamento e após cada dois meses durante o período de estabilização terapêutica. Foi reportada insuficiência renal, principalmente em pacientes com insuficiência cardíaca grave ou com insuficiência renal subjacente incluindo estenose da artéria renal. O medicamento habitualmente não é recomendado no caso de estenose bilateral da artéria renal ou só com um rim em funcionamento;
• Risco de hipotensão arterial e/ou insuficiência renal (em casos de insuficiência cardíaca, depleção de água e eletrolítica, etc…): Foi observada uma estimulação marcada do sistema renina-angiotensina-aldosterona com perindopril, em particular durante depleções marcadas de água e eletrólitos (dieta restritiva em sódio ou tratamento diurético prolongado), em pacientes cuja pressão arterial era inicialmente baixa, em casos de estenose arterial renal, insuficiência cardíaca congestiva ou cirrose com edema e ascite. O bloqueio deste sistema com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina pode portanto causar, em particular no momento da primeira administração e durante as primeiras duas semanas de tratamento, uma redução brusca da pressão arterial e/ou um aumento dos níveis plasmáticos de creatinina, demonstrando uma insuficiência renal funcional. Ocasionalmente, isto pode ser agudo no início, embora seja raro, e com um tempo inicial variável. Em tais casos, o tratamento deve então ser iniciado com uma dose mais baixa e aumentada progressivamente. Em pacientes com isquemia cardíaca ou doença cerebrovascular uma excessiva queda na pressão arterial pode resultar em infarto do miocárdio ou acidente cerebrovascular;
• Os diuréticos tiazídicos e diuréticos tiazídicos relacionados só são completamente eficazes quando a função renal é normal ou ligeiramente comprometida (os níveis de creatinina inferiores a aproximadamente 25 mg/l, i.e. 220 µmol/l para um adulto). Nos idosos, o valor de creatinina plasmática deve ser ajustado em função da idade, peso e sexo. A hipovolemia, secundária à perda de água e sódio causada pelo diurético no início do tratamento, causa uma redução na filtração glomerular. Isto pode provocar um aumento na ureia no sangue e nos níveis de creatinina. Esta insuficiência renal funcional transitória não tem consequências adversas em pacientes com função renal normal, mas pode piorar uma insuficiência renal pré-existente;
• O anlodipino pode ser usado em doses normais em pacientes com insuficiência renal. As alterações nas concentrações plasmáticas de anlodipino não estão relacionadas com o grau de insuficiência renal;
• O efeito da associação fixa Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino não foi testado na disfunção renal. Na insuficiência renal, as doses de Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino devem respeitar as dos componentes individuais administrados separadamente.

Hipotensão e depleção de água e sódio

• Existe um risco de hipotensão súbita na presença de depleção sódica pré-existente (em particular em indivíduos com estenose da artéria renal). Assim, devem ser realizadas análises sistemáticas para pesquisa de sinais clínicos de depleção hídrica e eletrolítica, que podem ocorrer com episódio intercorrente de diarreia ou vômito. Nesses pacientes deve ser feita a avaliação regular dos eletrólitos plasmáticos. Uma hipotensão marcada pode requerer a implementação de uma infusão intravenosa salina isotônica. A hipotensão transitória não é uma contraindicação à continuação do tratamento. Após o restabelecimento de um volume sanguíneo e pressão arterial satisfatórios, o tratamento pode ser reiniciado com uma dose reduzida ou só com um dos constituintes;
• A redução nos níveis de sódio pode ser inicialmente assintomática e análises regulares são portanto essenciais. As análises devem ser mais frequentes nos idosos e pacientes com cirrose. Qualquer tratamento diurético pode causar uma hiponatremia, às vezes com consequências graves. Hiponatremia com hipovolemia pode ser responsável por desidratação e hipotensão ortostática. Concomitantemente, a perda de íons cloreto pode levar à alcalose metabólica compensatória secundária: a incidência e o grau desses efeitos são leves.

Níveis de potássio

• A associação de indapamida com perindopril e anlodipino não previne o aparecimento de hipocalemia em particular nos pacientes diabéticos ou em pacientes com insuficiência renal. Tal como com qualquer agente antihipertensivo em associação com um diurético, deve ser realizada regularmente a avaliação dos níveis plasmáticos de potássio;
• Foram observados aumentos séricos de potássio em alguns pacientes tratados com IECAs, incluindo o perindopril. Os fatores de risco para o desenvolvimento de hipercalemia incluem insuficiência renal, piora da função renal, idade (> 70 anos), diabetes mellitus, eventos intercorrentes, em particular desidratação, descompensação cardíaca aguda, acidose metabólica e utilização concomitante de diuréticos poupadores do potássio (p. ex., espironolactona, eplerenona, triantereno, ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio; ou os pacientes tratados com outros medicamentos associados ao aumento do potássio sérico (p. ex. Heparina, cotrimoxazol também conhecido como sulfametaxazol/trimetoprima). A utilização de suplementos de potássio, diuréticos poupadores do potássio, ou substitutos do sal contendo potássio em particular em pacientes com comprometimento da função renal, podem levar a um aumento significativo do potássio sérico. A hipercalemia pode causar arritmias sérias, por vezes fatais. No caso do uso concomitante dos medicamentos acima mencionados ser considerada adequada, estes devem ser usados com precaução e com monitoramento frequente de potássio sérico;
• A depleção de potássio com hipocaliemia é um risco maior com diuréticos tiazídicos e diuréticos tiazídicos relacionados. O risco de aparecimento de níveis baixos do potássio (< 3.4 mmol/l) deve ser prevenido em algumas populações de alto risco, tais como nos idosos e/ou indivíduos desnutridos, tomando ou não múltiplas medicações, pacientes cirróticos com edema e ascites, pacientes coronários e com insuficiência cardíaca. Nestes casos, a hipocalemia aumenta a toxicidade dos glicósideos cardíacos e o risco de alterações do ritmo. Indivíduos que apresentem um intervalo QT longo também estão em risco, quer a origem seja congênita ou iatrogênica. A hipocaliemia, como a bradicardia, atua como um fator que favorece o aparecimento de graves alterações rítmicas, em particular “Torsades de pointes”, que podem ser fatais. Em todos os casos são necessárias análises mais frequentes dos níveis de potássio. A primeira avaliação dos níveis plasmáticos de potássio deve ser realizada durante a primeira semana que segue ao início do tratamento. No caso de serem detectados níveis baixos de potássio, é necessária correção.

Níveis de cálcio

Os diuréticos tiazídicos e diuréticos tiazídicos relacionados podem reduzir a excreção urinária de cálcio e causar um aumento ligeiro e transitório dos níveis plasmáticos de cálcio. Níveis de cálcio marcadamente aumentados podem estar relacionados com hiperparatiroidismo não diagnosticado. Nestes casos, o tratamento deve ser interrompido antes da investigação da função da paratireoide.

Hipertensão renovascular

O tratamento para a hipertensão renovascular é a revascularização. Ainda assim, os inibidores da enzima de conversão da angiotensina podem ser benéficos em pacientes que apresentem hipertensão renovascular que aguardam cirurgia corretiva ou quando essa cirurgia não for possível.

Se Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino for prescrito a pacientes com estenose da artéria renal conhecida ou suspeita, o tratamento deve ser iniciado em meio hospitalar com uma dose baixa e a função renal e níveis de potássio devem ser monitorados, uma vez que alguns pacientes desenvolveram uma insuficiência renal funcional que foi revertida quando o tratamento foi interrompido.

Tosse

Uma tosse seca com o uso de inibidores da enzima de conversão da angiotensina foi reportada. Esta é caracterizada pela sua persistência e pelo seu desaparecimento quando o tratamento é interrompido. Na presença deste sintoma deve ser considerada uma etiologia iatrogênica. Se ainda for preferida a prescrição de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, pode ser considerada a continuação do tratamento.

Aterosclerose

O risco de hipotensão existe em todos os pacientes, mas deve ser dada uma atenção especial aos pacientes com doença cardíaca isquêmica ou insuficiência circulatória cerebral, com o tratamento a ser iniciado com uma dose baixa.

Crise hipertensiva

A segurança e eficácia do anlodipino na crise hipertensiva não foram estabelecidas.

Insuficiência cardíaca/insuficiência cardíaca grave

Os pacientes com insuficiência cardíaca devem ser tratados com precaução.

Num estudo de longa duração controlado com placebo em pacientes com insuficiência cardíaca grave (classe NYHA III e IV), a incidência de edema pulmonar reportada foi mais elevada no grupo tratado com anlodipino do que no grupo placebo. Os bloqueadores dos canais de cálcio, incluindo anlodipino, devem ser usados com precaução em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, uma vez que podem aumentar o risco de futuros eventos cardiovasculares e mortalidade.

Em pacientes com insuficiência cardíaca grave (grau IV) o tratamento deve iniciar-se sob vigilância médica e com uma dose inicial reduzida.

O tratamento com betabloqueadores em pacientes hipertensos com insuficiência coronariana não deve ser interrompido:

• O IECA deve ser associado ao betabloqueador.

Estenose da válvula aórtica ou mitral / cardiomiopatia hipertrófica

Os IECAs devem ser usados com precaução em pacientes com uma obstrução no fluxo de saída do ventrículo esquerdo.

Diabéticos

Em pacientes com diabetes mellitus insulino dependentes (tendência espontânea para níveis aumentados de potássio), o tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica e com uma dose inicial reduzida.

Os níveis de glicemia devem ser cuidadosamente controlados em diabéticos previamente tratados com antidiabéticos orais ou insulina, nomeadamente durante o primeiro mês de tratamento com um IECA.

Monitoramento da glicemia é importante em pacientes diabéticos, em particular quando os níveis de potássio são baixos.

Diferenças étnicas

Tal como com outros inibidores da enzima de conversão da angiotensina, o perindopril é aparentemente menos eficaz na redução da pressão arterial em indivíduos negros do que em não negros, possivelmente devido a uma maior prevalência de estados de baixa renina na população hipertensa negra.

Cirurgia / anestesia

Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina podem causar hipotensão em casos de anestesia, especialmente quando o anestésico administrado é um fármaco com potencial hipotensivo.

É portanto recomendado que o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina de longa duração, tal como o Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino seja descontinuado, quando possível, um dia antes da cirurgia.

Insuficiência hepática

Raramente, os IECAs foram associados a uma síndrome que começa com icterícia colestática e progride para necrose hepática fulminante e (alguma vezes) morte. O mecanismo desta síndrome não é conhecido. Pacientes tratados com IECAs que desenvolvem icterícia ou aumento acentuado de enzimas hepáticas devem descontinuar os IECAs e receber o acompanhamento médico apropriado.

A meia vida do anlodipino é prolongada e os valores da AUC são mais elevados em pacientes com insuficiência da função hepática; não foram estabelecidas recomendações de dosagem. O anlodipino deve, portanto, ser iniciado com as doses mais baixas e com precaução, tanto no início do tratamento como quando a dose é aumentada. Pode ser necessário titular lentamente a dose e deve ser feita uma avaliação cuidadosa em pacientes com insuficiência hepática grave.

O efeito da associação em dose fixa de Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino não foi testado na disfunção hepática. Levando em consideração o efeito de cada um dos componentes individuais desta associação, Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino está contraindicado em pacientes com comprometimento hepático grave e deve ser usado com precaução em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.

Ácido úrico

Tendência para ataques de gota pode estar aumentada em pacientes hiperuricêmicos.

Idosos

A função renal e os níveis de potássio devem ser testados antes do início do tratamento. A dose inicial é subsequentemente ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial, especialmente em casos de depleção de água e eletrólitos, de forma a evitar o aparecimento súbito de hipotensão.

Nos idosos o aumento da dose de anlodipino deve ser implementado com cuidado.

Nível de sódio

Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino contém menos que 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, isto é, essencialmente livre de sódio.

Fertilidade, gravidez e lactação

Devido aos efeitos dos componentes individuais desta associação sobre a gravidez e lactação, Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino não é recomendado durante o primeiro trimestre de gravidez. Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino é contraindicado durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez.

Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino é contraindicado durante a lactação. Uma decisão dever ser tomada, se irá interromper a amamentação ou descontinuar o Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino , levando em consideração a importância da terapia para a mãe.

Gravidez

Perindopril

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECA durante o primeiro trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. A não ser que a manutenção do tratamento com IECA seja considerada essencial, nos pacientes que planejam engravidar, a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensivas alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com IECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A exposição ao IECA durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercalemia).

No caso da exposição ao IECA ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio.

Recém-nascidos cujas mães estiveram expostas a IECA devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão.

Indapamida

Não há ou existe quantidade limitada de dados (menos que 300 resultados de gravidez) do uso de indapamida em mulheres grávidas. A exposição prolongada à tiazida durante o terceiro trimestre da gravidez pode reduzir o volume de plasma materno bem como o fluxo sanguíneo uteroplacentário, que pode causar isquemia feto-placentária e atraso de crescimento. Além disso, foram notificados casos raros de hipoglicemia e trombocitopenia em recém-nascidos expostos no final da gravidez.

Estudos em animais não indicam efeitos nocivos direta ou indiretamente no que diz respeito a toxidade reprodutiva.

Anlodipino

A segurança do anlodipino na gravidez humana não foi estabelecida.

Em estudos com animais, a toxicidade reprodutiva foi observada com doses elevadas

Categoria D

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino é contraindicado durante a lactação.

Perindopril

Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de perindopril durante o aleitamento, a terapia com perindopril não é recomendada e tratamentos alternativos cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja estabelecido são preferíveis, particularmente em recém-nascidos e prematuros.

Indapamida

A informação sobre a excreção de indapamida e metabólitos no leite materno é insuficiente. Hipersensibilidades aos derivados das sulfonamidas e hipocalemia podem ocorrer. Um risco para recém-nascido/lactentes não pode ser excluído. A indapamida está estreitamente relacionada com os diuréticos tiazídicos que estão associados, durante o aleitamento, com a redução ou mesmo supressão de leite materno.

Anlodipino

Anlodipino é excretado no leite materno. A proporção da dose materna recebida pela criança foi estimada com um intervalo interquartil de 3-7%, com um máximo de 15%. O efeito do anlodipino em crianças é desconhecido.

Fertilidade

Comum ao perindopril e indapamida

Estudos de toxicidade reprodutiva mostraram ausência de efeito na fertilidade em ratos do sexo feminino e masculino. Nenhum efeito na fertilidade humana é antecipado.

Anlodipino

Alterações bioquímicas reversíveis na cabeça dos espermatozoides têm sido relatadas em alguns pacientes tratados por bloqueadores dos canais de cálcio. Os dados clínicos são insuficientes em relação ao potencial efeito do anlodipino na fertilidade. Em um estudo em ratos, foram encontrados efeitos adversos sobre a fertilidade masculina.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Nenhum estudo sobre os efeitos do Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino quanto à capacidade de conduzir e utilizar máquinas foram realizados.

O perindopril e a indapamida não tem influência na capacidade de conduzir e utilizar máquinas, mas podem ocorrer em alguns pacientes reações individuais relacionadas com a redução da pressão arterial.

O anlodipino pode ter uma influência ligeira a moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Se os pacientes sentirem tonturas, dor de cabeça, fadiga ou náuseas, a capacidade de reação pode estar comprometida.

Como resultado, a capacidade para conduzir e operar máquinas pode estar comprometida. É recomendada precaução especialmente no início do tratamento.

Este medicamento pode causar doping.

Advertências do Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino

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Todas as advertências relacionadas a cada componente individualmente, vide listagem abaixo, também devem ser aplicadas ao Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino.

Lítio

A combinação de lítio e a associação perindopril/indapamida geralmente não é recomendada.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existe evidência que o uso concomitante de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores de angiotensina II ou alisquireno aumentam o risco de hipotensão, hipercalemia e diminuição da função renal (incluindo falência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA por meio da associação de um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) com um bloqueador dos receptores da angiotensina II ou alisquireno, portanto não é recomendado.

Se a terapia com duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta deve apenas ocorrer sob a supervisão de um especialista e o paciente deve ter sua função renal, eletrólitos e pressão arterial frequentemente monitorados de perto. Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores de angiotensina II não devem ser usados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.

Diuréticos poupadores do potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio

A associação de perindopril e medicamentos poupadores do potássio, suplementos do potássio ou substitutos do sal contendo potássio não são normalmente recomendados.

Neutropenia/ agranulocitose/trombocitopenia/anemia

Neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia foram reportados em pacientes que receberam inibidores da ECA. Em pacientes com função renal normal e nenhum outro fator de complicação, raramente ocorre neutropenia. Perindopril deve ser usado com extrema atenção em pacientes com doença vascular do colágeno, terapia imunossupressora, tratamento com alopurinol ou procainamida, ou uma combinação desses fatores de complicação, especialmente se houver comprometimento da função renal pré-existente. Alguns desses pacientes desenvolveram sérias infecções, que em poucos casos não responderam à terapia intensiva com antibiótico. Se perindopril é usado em tais pacientes, um monitoramento periódico da contagem das células brancas do sangue é aconselhável e os pacientes devem ser instruídos a relatar qualquer sinal de infecção (ex: garganta inflamada, febre).

Hipertensão renovascular

Existe risco aumentado de hipotensão e insuficiência renal quando pacientes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria em um rim funcional único são tratados com inibidores da ECA. O tratamento com diuréticos pode ser um fator contribuinte. A perda da função renal pode ocorrer apenas com pequenas alterações na creatinina sérica até mesmo em pacientes com estenose unilateral da artéria renal.

Hipersensibilidade/Angioedema

Angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe foram raramente reportados em pacientes tratados com inibidores de ECA, incluindo perindopril. Isso pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia. Nesses casos, perindopril deve ser imediatamente interrompido e um monitoramento apropriado deve ser iniciado e continuado até a resolução completa dos sintomas antes da alta do paciente. Nos casos em que o inchaço foi confinado à face e lábios, a condição geralmente é resolvida sem tratamento, embora os anti-histamínicos tenham sido úteis no alívio dos sintomas.

Angioedema associado a edema de laringe pode ser fatal. Onde há envolvimento da língua, glote ou laringe, susceptíveis de causar obstrução das vias aéreas, a terapia apropriada, que pode incluir administração de epinefrina subcutânea solução 1:1000 (0.3 mL ou 0.5 mL) e/ou medidas para assegurar a manutenção das vias aéreas deve ser administrada imediatamente.

Os inibidores da ECA causam uma maior taxa de angioedema em negros do que em pacientes não negros.

Pacientes com antecedentes de angioedema não associado à terapêutica com um IECA, podem apresentar um risco aumentado de angioedema durante o tratamento com um IECA.

Angioedema intestinal foi raramente reportado em pacientes tratados com inibidores de ECA. Esses pacientes apresentaram dor abdominal (com ou sem náusea ou vômito). Em alguns casos não houve angioedema facial prévio e os níveis de estearase C-1 estavam normais. O angioedema foi diagnosticado por processos incluindo tomografia abdominal, ou ultrassonografia ou em cirurgia e os sintomas foram resolvidos após a interrupção do inibidor de ECA.

Angioedema intestinal deve ser incluído no diagnóstico diferencial de pacientes em tratamento com inibidores da ECA que apresentam dor abdominal.

A combinação de perindopril com sacubitril/valsartana é contraindicada devido ao aumento do risco de angioedema. Sacubitril/valsartana não deve ser iniciado antes de 36h após administração da última dose da terapia com perindopril. Se o tratamento com sacubitril/valsartana for interrompido, a terapia com perindopril não deve ser iniciada antes de 36h após a última dose de sacubitril/valsartana. O uso concomitante de outros inibidores da neprisilina (p. ex. racecadotril) e inibidores da ECA também pode aumentar o risco de angioedema. Portanto, é necessária uma avaliação de risco-benefício cuidadosa antes de iniciar o tratamento com inibidores da neprisilina (p. ex. racecadotril) nos pacientes em uso de perindopril.

Uso concomitante de inibidores da mTOR

Os pacientes que fazem uso concomitante com inibidores da mTOR (ex: sirolimo, everolimo, tensirolimo) podem aumentar o risco de angioedema (ex: inchaço das vias aéreas ou língua, com ou sem comprometimento respiratório).

Reações anafiláticas durante a dessensibilização

Foram reportados casos isolados de pacientes com reações anafilactóides prolongadas que colocam a vida em risco, enquanto tomavam IECAs, durante o tratamento da dessensibilização com veneno de himenópteros (abelhas, vespas).

Os IECAs devem ser usados com precaução em pacientes alérgicos tratados com dessensibilização, e evitado nos pacientes tratados com uma imunoterapia com aquele veneno. Contudo, estas reações podem ser evitadas com a suspensão temporária do IECA pelo menos 24 horas antes do tratamento, em pacientes que precisem de ambos, IECAs e dessensibilização.

Reações anafilactóides durante a aférese com LDL

Pacientes que recebem IECAs durante a aférese com lipoproteína de baixa densidade (LDL), com sulfato de dextrano, raramente experimentaram reações anafilactóides, com risco de vida. Estas reações foram evitadas com a interrupção temporária do tratamento com IECA antes de cada aférese.

Pacientes hemodialisados

Reações anafilactóides têm sido notificadas em pacientes hemodialisados com membranas de alto fluxo (por exemplo AN 69^®) e tratados concomitantemente com um IECA. Nestes pacientes deve ser considerada a possibilidade de se utilizar um outro tipo de membrana de diálise ou outra classe de agente anti-hipertensivo.

Aldosteronismo primário

Pacientes com hiperaldosteronismo primário geralmente não responderão aos medicamentos anti-hipertensivos que atuam através da inibição do sistema renina-angiotensina. Portanto, o uso deste medicamento não é recomendado.

Gravidez

Inibidores da ECA não devem ser iniciados durante a gravidez. Ao menos que a terapia com inibidor da ECA seja considerada essencial, as pacientes que planejam engravidar devem mudar para um tratamento anti-hipertensivo alternativo que tenha um perfil de segurança estabelecido para uso na gravidez. Quando for diagnosticada a gravidez, o tratamento com o inibidor da ECA deve ser interrompido imediatamente, e se apropriado, uma terapia alternativa deve ser iniciada.

Encefalopatia hepática

Quando a função hepática está comprometida, os diuréticos tiazídicos e diuréticos tiazídicos relacionados podem causar encefalopatia hepática. Se isto ocorrer, a administração do diurético deve ser imediatamente interrompida.

Fotossensibilidade

Foram notificados casos de reações de fotossensibilidade com tiazidas e diuréticos tiazídicos relacionados. Se a reação de fotossensibilidade ocorrer durante o tratamento, recomenda-se a interrupção do tratamento. No caso de ser considerada necessária a readministração do diurético, é recomendado proteger as áreas expostas ao sol ou aos raios UVA artificiais.

Resultados de Eficácia

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Resultados de Perindopril/Indapamida/Anlodipino como associação em dose fixa

A eficácia da associação em dose fixa foi estudada em dois estudos internacionais de fase III, randomizados e multicêntricos.

O primeiro estudo foi realizado em 148 pacientes com hipertensão não controlada em seu tratamento anti-hipertensivo em andamento e randomizados entre os dois grupos de dose fixa de perindopril 5 mg /indapamida 1,25 mg/anlodipino 5mg (Per/Ind/Anl) versus perindopril 5mg/indapamida 1,25mg e anlodipino 5mg (Per/Ind+Anl) administrados separadamente. Após 12 semanas de tratamento, a diminuição média da PAS/PAD foi semelhante nos dois grupos com -21,6/-15,3mmHg com Per/Ind/Anl e -20,0/-14,8mmHg em Per/Ind+Anl), resultando em mais de 80 % de pacientes controlados. O efeito total foi obtido desde o final do primeiro mês e mantido até o final do estudo.

O segundo estudo foi realizado em pacientes com hipertensão essencial não controlada após 1 mês de tratamento com Perindopril 5mg/Indapamida 1,25mg. Os pacientes foram randomizados em dois grupos: associação em dose fixa de Perindopril 5mg/Indapamida 1,25mg/Anlodipino 5mg (Per/Ind/Anl) versus Perindopril 5mg/Indapamida 1,25mg (Per/Ind). Após o primeiro mês, a titulação condicional, com base no controle da pressão arterial, até Perindopril 10mg/Indapamida 2,5mg/Anlodipino 10mg poderia ser realizada. A duração do estudo foi de 4 meses.

No geral, 454 pacientes (valores médios: idade 55 anos, IMC 27 kg/m², supino PAS/PAD 162/101 mmHg, duração da hipertensão 6,5 anos) foram randomizados no estudo.

Após 1 mês de tratamento, supino PAS/PAD no consultório diminuiu em relação à linha de base em ambos os grupos de tratamento em favor da triterapia, levando a uma diferença entre grupos de -3,1 ± 1,3mmHg (p=0.021) para PAS e -3,2±0,9mmHg (p<0.001) para a PAD. Isto foi associado a uma melhor eficácia em termos de taxas de resposta: 72% respondedores em Per/Ind/Anl versus 53% em Per/Ind (p <0.0001).

Durante todo o estudo, foram avaliadas todas as dosagens da triterapia. Cada titulação para a dose seguinte proporcionou uma redução significativa da PAS/PAD dentro de cada grupo levando a um controle da PA em mais de 80% dos pacientes ao final do estudo.

Além disso, o monitoramento ambulatorial da pressão arterial (MAPA) 24 horas e o monitoramento domiciliar da pressão arterial confirmaram a superioridade de Per5/Ind 1.25/Anl5 sobre Per5/Ind1.25 sobre M0-M1 e o efeito de redução da pressão arterial das titulações.

Nos dois estudos, não surgiram preocupações relacionadas à segurança e o perfil de segurança foi semelhante independentemente da dose.

Resultados de estudos de morbidade e mortalidade

O benefício da associação tripla de perindopril / indapamida + BCC foi estudada no estudo Advance de morbidade e mortalidade.

O estudo Advance foi um estudo multicêntrico, internacional, randomizado, 2x2 desenho fatorial, destinado a determinar os benefícios da redução da pressão arterial com a associação em dose fixa de perindopril/indapamida versus placebo em comparação com a terapia padrão atual (comparação duplo cego) e de gliclazida MR baseado na estratégia de intensivo controle da glicose (Alvo de HbA1c de 6,5% ou menos) versus o controle de glicose padrão em eventos macrovasculares e microvasculares maiores em pacientes diabéticos tipo 2. A duração do seguimento foi de 4,3 anos.

No subgrupo de 3427 pacientes que receberam bloqueadores de canal de cálcio (BCC) no início do estudo, os 1669 pacientes aos quais se adicionou perindopril/indapamida apresentaram uma diminuição no risco relativo de morte de 28% (IC 95%: 10%, 43%) e uma redução não significativa de eventos cardiovasculares maiores (infarto do miocárdio não fatal, AVC não fatal e morte cardiovascular) de 12% (IC:95%: -8%; 28%), sem eventos adversos detectáveis.

População pediátrica

Não existem dados disponíveis com Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino em crianças.

Referências Bibliográficas

1 - Mourad, JJ.; Amodeo, C.; De Champvallins, M.; Brzozowska-Villate, R.; Asmar, R. Blood pressurelowering efficacy and safety of perindopril/indapamide/amlodipine single-pill combination in patients with uncontrolled essential hypertension: a multicenter, randomized, double-blind, controlled trial. Journal of Hypertension, 1-15, 2017.
2 - Chalmers J, Arima H, Woodward M, Mancia G, Poulter N, Hirakawa Y e cols. Effects of combination of perindopril, indapamide, and calcium channel blockers in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the Action In Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation (ADVANCE) trial. Hypertension. 2014;63 (2): 259-64.

Características Farmacológicas

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Grupo terapêutico: inibidores da ECA, combinações. Inibidores da ECA, bloqueadores do canal de cálcio e diuréticos.

Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino é uma associação de três anti-hipertensivos com mecanismos complementares para controlar a pressão arterial em pacientes com hipertensão. O sal de perindopril arginina é um inibidor da enzima conversora de angiotensina, a indapamida, um diurético clorosulfamoilado e anlodipino, um inibidor do fluxo dos íons de cálcio do grupo dihidropiridina.

As propriedades farmacológicas do Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino derivam de cada um dos componentes administrados separadamente.

Em adição, a associação perindopril/indapamida produz uma sinergia aditiva dos efeitos anti-hipertensivos dos dois componentes.

Mecanismo de ação

Perindopril

Perindopril é um inibidor da enzima que converte a angiotensina I (IECA) em angiotensina II, uma substância vasoconstritora; além disso, a enzima estimula a secreção de aldosterona pelo córtex adrenal e estimula a degradação da bradicinina, uma substância vasodilatadora, em heptapeptídeos inativos.

Isto resulta em:

• Uma redução na secreção de aldosterona;
• Um aumento da atividade da renina plasmática, uma vez que a aldosterona já não exerce feedback negativo;
• Uma redução na resistência periférica total com uma ação preferencial no leito vascular no músculo e no rim, sem retenção de sal e hídrica ou taquicardia reflexa, com tratamento crônico.

A ação anti-hipertensiva do perindopril também ocorre em pacientes com concentrações baixas ou normais de renina.

O perindopril atua através do seu metabólito ativo, perindoprilato. Os outros metabólitos são inativos.

O perindopril reduz o trabalho do coração:

• Através de um efeito vasodilatador nas veias, provavelmente causado por alterações no metabolismo das prostaglandinas: redução em pré-carga;
• Através da redução da resistência periférica total: redução pós-carga.

Estudos realizados em pacientes com insuficiência cardíaca demonstraram:

• Uma redução nas pressões de enchimento ventricular esquerdo e direito;
• Uma redução na resistência vascular periférica total;
• Um aumento no débito cardíaco e uma melhoria do índice cardíaco;
• Um aumento do débito sanguíneo regional no músculo.

Os testes de esforço também demonstraram melhora.

Indapamida

Indapamida é um derivado sulfonamídico com anel indólico, farmacologicamente relacionada ao grupo dos diuréticos tiazídicos. A indapamida inibe a reabsorção do sódio ao nível do segmento cortical de diluição. Aumenta a excreção urinária do sódio e dos cloretos e, em menor grau, a excreção do potássio e do magnésio, aumentando deste modo a diurese e exercendo uma ação anti-hipertensiva.

Anlodipino

O anlodipino é um inibidor do fluxo iônico do cálcio do grupo dihidropiridina (bloqueador lento dos canais de cálcio ou antagonista do íon cálcio) e inibe o influxo transmembranar dos íons cálcio para as células cardíacas e da musculatura lisa vascular.

Propriedades farmacodinâmicas

Perindopril/indapamida

Em pacientes hipertensos, independentemente da idade, a associação perindopril/indapamida exerce um efeito antihipertensivo dose-dependente na pressão arterial diastólica e sistólica na posição supina ou de pé. Durante estudos clínicos, a administração concomitante de perindopril e indapamida produziram efeitos anti-hipertensivos de natureza sinérgica em relação a cada um dos produtos administrados separadamente.

Perindopril

Perindopril é ativo em todos os graus de hipertensão: leve a moderada ou grave. Observa-se uma redução das pressões arteriais sistólica e diastólica, em supino e de pé.

A atividade anti-hipertensiva, após uma tomada única, é máxima entre 4 e 6 h e mantem-se durante 24h.

Existe um elevado bloqueio residual da enzima conversora de angiotensina em 24h, de aproximadamente 80%. Em pacientes que respondem, a normalização da pressão sanguínea é obtida ao fim de um mês de tratamento e mantémse sem taquifilaxia.

A interrupção do tratamento não é acompanhada de efeito rebote na hipertensão.

Perindopril tem propriedades vasodilatadoras e restaura a elasticidade dos grandes troncos arteriais, corrige alterações histomorfométricas na resistência das artérias e produz uma redução na hipertrofia ventricular esquerda.

Se necessário, a adição de um diurético tiazídico provoca uma sinergia aditiva.

A associação de um inibidor da enzima conversora de angiotensina com um diurético tiazídico diminui o risco de hipocalemia associada ao diurético isolado.

Indapamida

A indapamida em monoterapia, tem um efeito anti-hipertensivo que se prolonga por 24h. Este efeito manifesta-se com doses em que as propriedades diuréticas são mínimas.

A sua atividade anti-hipertensiva é proporcional a uma melhora da complacência arterial e a uma redução das resistências periféricas totais e arteriolares.

Indapamida reduz a hipertrofia ventricular esquerda.

Quando a dose do diurético tiazídico e diurético tiazídico relacionado é excedida, o efeito anti-hipertensivo permanece num platô, ao passo que os efeitos adversos continuam a aumentar. Se o tratamento não for efetivo, a dose não deve ser aumentada.

Além disso, foi demonstrado, a curto, médio e longo prazo em pacientes hipertensos, que a indapamida:

• Não tem efeito sobre o metabolismo lipídico: triglicerídeos, colesterol LDL e colesterol HDL;
• Não tem efeito sobre o metabolismo dos carboidratos, mesmo em pacientes diabéticos hipertensos.

Anlodipino

O mecanismo da ação anti-hipertensiva do anlodipino é devido a um efeito relaxante direto sobre a musculatura lisa vascular.

Não está completamente esclarecido o mecanismo segundo o qual o anlodipino alivia a angina, mas sabe-se que o anlodipino reduz a carga isquêmica total pelas duas ações seguintes:

• O anlodipino dilata as arteríolas periféricas e reduz assim a resistência periférica total (pós-carga) contra a qual se processa o trabalho cardíaco. Como a frequência cardíaca permanece estável, o consumo energético e as necessidades de oxigênio do miocárdio são reduzidas;
• O mecanismo de ação do anlodipino envolve provavelmente a dilatação das principais artérias e arteríolas coronarianas, tanto nas regiões normais como nas regiões isquêmicas. Esta dilatação aumenta a quantidade de oxigênio dispensada ao miocárdio nos pacientes com espasmo das artérias coronarianas (angina de Prinzmetal ou angina variante).

Nos pacientes com hipertensão, a tomada única diária proporciona reduções clinicamente significativas da pressão arterial tanto na posição de supino como na de pé ao longo das 24 horas. Em virtude da ação se manifestar lentamente, a hipotensão aguda não é uma característica da administração do anlodipino.

O anlodipino não tem sido associado a efeitos metabólicos adversos nem a alterações nos lipídios plasmáticos, sendo adequado o seu uso em pacientes com asma, diabetes e gota.

Propriedades farmacocinéticas

Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino

A coadministração de perindopril/indapamida e anlodipino não altera as suas propriedades farmacocinéticas em comparação com a administração separada.

Perindopril

Absorção e biodisponibilidade

Após administração oral, a absorção do perindopril é rápida e o pico de concentração é atingido em 1 hora (perindopril é um pró-fármaco e o perindoprilato o metabólito ativo). A meia vida plasmática do perindopril é de 1 hora. Uma vez que a ingestão de alimentos diminui a transformação em perindoprilato, e em consequência a sua biodisponibilidade, perindopril arginina deve ser administrado por via oral, numa tomada diária única, antes da refeição.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 0.2 L/kg para perindoprilato não ligado. A ligação das proteínas do perindoprilato às proteínas plasmáticas é de 20%, principalmente à enzima conversora de angiotensina, mas é dose dependente.

Biotransformação

O perindopril é um pró-farmaco. Vinte e sete por cento da dose de perindopril administrada atinge a circulação sanguínea como o metabólito ativo perindoprilato. Além do perindoprilato ativo, o perindopril produz 5 metabólitos, todos inativos. O pico de concentração plasmática do perindoprilato é atingido entre 3 a 4 horas.

Eliminação

O perindoprilato é eliminado na urina e a meia vida terminal da fração livre é de aproximadamente 17 horas, resultando num estado de equilíbrio em 4 dias.

Linearidade/não linearidade

Foi demonstrada uma relação linear entre a dose de perindopril e a sua exposição plasmática.

Populações especiais

• Idosos: a eliminação do perindoprilato é reduzida nos idosos, e também em pacientes com insuficiência cardíaca ou renal;
• Pacientes com insuficiência renal: dependendo do grau de comprometimento (depuração de creatinina), é desejável um ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal;
• Em caso de diálise: a depuração do perindoprilato é igual a 70 mL/min;
• Em pacientes com cirrose: A farmacocinética do perindopril é modificada, a depuração hepática da molécula é reduzida para metade. Contudo, a quantidade de perindoprilato formada não é reduzida e consequentemente não são necessários ajustes de dosagem.

Indapamida

Absorção

A indapamida é rápida e totalmente absorvida pelo trato digestivo. O pico plasmático máximo é atingido em humanos aproximadamente uma hora após a administração oral do produto.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é 79%.

Metabolismo e Eliminação

A meia vida de eliminação está compreendida entre 14 e 24 h (média de 18h). As administrações repetidas não provocam acúmulo.

A eliminação é essencialmente urinária (70% da dose) e fecal (22%) sob forma de metabólitos inativos.

Populações especiais

A farmacocinética não é alterada em pacientes com insuficiência renal.

Anlodipino

Absorção e Biodisponibilidade

Após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvido com picos séricos entre 6-12 horas pósdose. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e 80%.

A biodisponibilidade do anlodipino não é afetada pela ingestão de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição é aproximadamente de 21 L/kg. Estudos in vitro mostraram que aproximadamente 97,5% do anlodipino circulante liga-se às proteínas plasmáticas.

Metabolismo

O anlodipino é extensivamente metabolizado pelo fígado em metabólitos inativos sendo excretados na urina 10% do composto parental e 60% dos metabólitos.

Eliminação

A meia vida de eliminação plasmática terminal é cerca de 35-50 horas e é consistente com a dose de uma tomada única diária.

Populações especiais

• Utilização em idosos: o tempo necessário para atingir o pico sérico de anlodipino é idêntico nos idosos e nos pacientes mais jovens. Nos pacientes idosos a depuração do anlodipino tende a ser mais reduzida com o consequente aumento da AUC e da meia vida de eliminação. Os aumentos na AUC e na meia vida de eliminação nos pacientes com insuficiência cardíaca congestiva são iguais aos esperados para o grupo etário estudado;
• Utilização em pacientes com função hepática comprometida: A informação clínica disponível sobre a administração do anlodipino em pacientes com função hepática comprometida é muito limitada. Pacientes com insuficiência hepática diminuíram a depuração do anlodipino com um consequente prolongamento da meia vida e aumento da AUC em aproximadamente 40-60%.

Dados de segurança pré-clínica

Perindopril

No estudo crônico de toxicidade oral (ratos e macacos), o órgão alvo é o fígado, com danos reversíveis.

Nenhuma mutação gênica foi observada nos estudos in vitro e in vivo.

Estudos toxicológicos de reprodução (ratos, camundongos, coelhos e macacos) não mostraram nenhum sinal de embriotoxicidade ou teratogenicidade.

Contudo, foi demonstrado que inibidores da enzima conversora da angiotensina, como uma classe, provocam efeitos adversos no desenvolvimento fetal tardio, resultando em morte fetal e efeitos congênitos em roedores e coelhos:

• Lesões renais, aumento na mortalidade peri e pós-natal foram observados.

A fertilidade não foi prejudicada tanto em ratos machos quanto em fêmeas. Nenhuma carcinogenicidade foi observada em estudos em longo prazo em ratos e camundongos.

Indapamida

As doses mais altas administradas oralmente em diferentes espécies animais (40 a 8000 vezes a dose terapêutica) demonstraram uma exacerbação das propriedades diuréticas da indapamida. Os principais sintomas da intoxicação durante estudos de toxicidade aguda com indapamida administrada por via intravenosa ou intraperitoneal foram relacionados com a ação farmacológica da indapamida, ou seja, bradipneia e vasodilatação periférica.

A indapamida demonstrou não possuir propriedades mutagênicas e cancerígenas.

Estudos de toxicidade reprodutiva não demonstraram nenhum efeito de embriotoxicidade ou teratogenicidade em camundongos, ratos ou coelhos.

A fertilidade não foi afetada em ratos macho ou fêmea.

Perindopril/indapamida

A associação perindopril/indapamida tem uma toxicidade ligeiramente mais elevada que a dos seus componentes. As manifestações renais não parecem ser potencializadas em ratos. Contudo, a associação provoca uma toxicidade gastrointestinal em cão e os efeitos tóxicos na mãe parecem estar aumentados nos ratos (comparativamente ao perindopril).

Apesar disso, estes efeitos adversos aparecem em doses correspondendo a uma grande margem de segurança comparativamente às doses terapêuticas utilizadas.

Os estudos pré-clínicos realizados separadamente com perindopril e indapamida não mostraram potencial genotóxico, carcinogênico ou teratogênico.

Anlodipino

Estudos de reprodução em ratos e camundongos mostraram retardo na data do parto, duração prolongada do trabalho de parto e diminuição da sobrevivência das crias em doses aproximadamente 50 vezes maiores do que a dose máxima recomendada para humanos com base em mg/kg.

Não foi apresentado nenhum efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14 dias antes do acasalamento) com doses de até 10 mg/kg por dia (8 vezes* a dose máxima recomendada em humanos de 10 mg com base em mg/m²). Em um estudo no qual ratos machos foram tratados com besilato de anlodipino por 30 dias numa dose comparável com a dose de humanos, baseado em mg/kg, foram encontradas diminuição da testosterona e do hormônio folículo-estimulante plasmáticos, bem como diminuição da densidade do esperma e do número de espermátides maduros e células de Sertoli.

Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas para proporcionar os níveis de dosagem diárias de 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg, não mostraram nenhuma evidência de carcinogênese. A dose mais elevada (semelhante para camundongos, e duas vezes* a dose máxima clínica de 10 mg com base em mg/m², recomendados para ratos), foi próximo da dose máxima tolerada por camundongos, mas não para ratos.

Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados com a droga em níveis tanto no gene ou no cromossomo.

*Baseado em um paciente com peso de 50 kg.

• Bula do Profissional do Medicamento Triplixam^®.

Doença Cardiovascular, Hipertensão