Signifor LP

Não tome Signifor^® LP:

• Se você sofre de problemas graves no fígado.
• Se você tem alergia ao pamoato de pasireotida ou a qualquer outro componente deste medicamento.

Se isso se aplica a você, não utilize Signifor^® LP e informe ao seu médico.

O médico ou enfermeiro aplicará a injeção de Signifor^® LP. Signifor^® LP destina-se ao uso intramuscular. Isso significa que ele é injetado por uma agulha nos músculos de suas nádegas. Caso tenha dúvidas, fale com seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.

Que quantidade de Signifor^® LP deve ser utilizada

A dose inicial recomendada de Signifor^® LP é de 40 mg a cada quatro semanas para acromegalia, e 10 mg a cada quatro semanas para doença de Cushing. Após você ter iniciado o tratamento, seu médico poderá reavaliar sua dose. Isso poderá envolver medir os níveis de hormônio do crescimento ou outras substâncias em seu sangue ou urina.

Dependendo de como você responder ao tratamento com Signifor^® LP, seu médico poderá prescrever uma dose maior ou menor a você. A dose não deve exceder 60 mg para acromegalia ou 40 mg para doença de Cushing.

Caso você tenha ou tenha tido problemas no fígado no passado, seu médico talvez queira iniciar o tratamento para acromegalia com uma dose inicial mais baixa, de 20 mg, de Signifor^® LP. Para o tratamento da doença de Cushing, não é necessário tal ajuste de dose inicial, uma vez que a dose inicial é mais baixa, ou seja, de 10 mg.

Por quanto tempo se deve utilizar Signifor^® LP

Continue utilizando Signifor^® LP a cada 4 semanas pelo prazo que seu médico orientar.

Este é um tratamento a longo prazo que possivelmente durará anos. Seu médico deve monitorar o quadro regularmente para verificar se o tratamento está exercendo o efeito desejado.

Caso interrompa o seu tratamento com Signifor^® LP:

• Em caso de acromegalia, seus níveis de hormônios de crescimento (GH e IGF-1) podem aumentar novamente e seus sintomas podem retornar.
• Em caso de doença de Cushing, seus níveis de cortisol e ACTH podem aumentar novamente e seus sintomas podem retornar.

Caso tenha dúvidas sobre quanto tempo utilizar Signifor^® LP, converse com seu médico ou farmacêutico.

Caso tenha dúvidas adicionais sobre o uso deste produto, fale com seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não use uma dose dobrada de Signifor^® LP para compensar a dose esquecida. Caso esqueça de aplicar uma dose de Signifor^® LP, fale com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga todas as instruções do médico cuidadosamente. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Tome cuidado especial com Signifor^® LP

Se qualquer um dos itens a seguir se aplicar a você, informe ao seu médico ou farmacêutico antes de utilizar Signifor^® LP:

• Se você tiver problemas com seu nível de açúcar no sangue, quer ele esteja muito alto (hiperglicemia/diabetes) ou muito baixo (hipoglicemia);
• Se tiver problemas no fígado;
• Se tiver distúrbios cardíacos ou do ritmo cardíaco, tais como frequência cardíaca irregular ou sinal elétrico anormal, chamado “prolongamento do intervalo QT” ou “prolongamento QT”;
• Se você sofreu ou sofre de doenças de coração, por exemplo, um enfarte cardíaco recente, ou insuficiência cardíaca congestiva (um tipo de disfunção cardíaca em que o coração não consegue bombear o sangue suficiente para todo o organismo) ou dor no peito súbita e opressiva (geralmente sentida como peso, pressão, aperto, constrição ou dor que atravessa o peito);
• Se tiver níveis baixos de potássio ou magnésio no sangue;
• Se tiver cálculos biliares.

Informe ao seu médico também caso já tenha tomado ou esteja tomando:

• Medicamentos para controlar a frequência cardíaca (antiarrítmicos) ou medicamentos que possam ter efeitos indesejáveis sobre a frequência cardíaca (prolongamento QT);
• Medicamentos para o controle da pressão sanguínea (tais como betabloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio) ou agentes para controle do equilíbrio dos eletrólitos (potássio, magnésio) no seu corpo.

Existem medicamentos que precisam de acompanhamento ou ajuste de dose quando tomados durante o tratamento com Signifor^® LP. A classe terapêutica e alguns princípios ativos desses medicamentos estão citados a seguir, no item 4, quando falar: Uso de outros medicamentos (interação com outros produtos medicinais, incluindo vacinas ou produtos biológicos). Fale com seu médico caso já tenha tomado ou esteja tomando qualquer um deles.

Informe imediatamente ao seu médico ou farmacêutico se você sofrer quaisquer desses sintomas durante o tratamento com Signifor^® LP:

• Caso apresente sinais ou sintomas como fraqueza extrema, perda de peso, enjoo, vômitos e pressão baixa (sinais potenciais de nível baixo de um hormônio chamado cortisol), informe ao seu médico imediatamente.
• Caso apresente problemas ou complicações com seus níveis de açúcar no sangue, como sede excessiva, alta produção de urina, aumento do apetite com perda de peso, cansaço, náusea, vômito, dor abdominal, hálito com odor frutado, dificuldade para respirar e confusão.
• Caso apresente quaisquer sinais ou sintomas de cálculos biliares ou complicações como febre, calafrios, dor abdominal ou amarelecimento da pele/olhos.

Monitoramento durante o tratamento com o Signifor^® LP

• Seu médico pode monitorar o seu nível de açúcar no sangue e pode precisar que você comece a tomar ou ajuste seu medicamento antidiabético. Seu médico pode monitorar a sua frequência cardíaca usando uma máquina que mede a atividade elétrica do coração (um teste chamado “ECG” ou eletrocardiograma). Caso esteja tomando medicamentos para o coração, seu médico pode também ajustar a dosagem;
• Seu médico pode verificar periodicamente sua vesícula biliar, enzimas hepáticas e hormônios hipofisários.

Pessoas idosas (65 anos ou mais)

Não há exigências especiais para pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Crianças e adolescentes (com menos de 18 anos de idade)

Signifor^® LP não deve ser usado por crianças ou adolescentes.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Questione seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Seu médico discutirá com você os riscos potenciais de tomar Signifor^® LP durante a gravidez.

• Signifor^® LP não é recomendado durante a gravidez, exceto se claramente necessário. Caso esteja grávida ou acredite que possa estar, é importante informar ao seu médico, que discutirá com você se você pode utilizar Signifor^® LP durante a gravidez;
• Você não deve amamentar enquanto utiliza Signifor^® LP Não se sabe se Signifor^® LP passa para o leite materno;
• Mulheres férteis devem utilizar um método para evitar gravidez (contracepção) eficaz durante o tratamento. Pergunte ao seu médico sobre a necessidade de evitar a gravidez antes de iniciar o tratamento com Signifor^® LP.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como acontece com todos os medicamentos, os pacientes tratados com Signifor^® LP podem apresentar reações adversas, ainda que nem todos as apresentem.

Algumas reações adversas podem ser sérias

Se você apresentar quaisquer dessas reações adversas, informe ao seu médico imediatamente.

Algumas reações adversas são muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Nível de açúcar alto no sangue (você pode ter muita sede, aumento no volume de urina, aumento de apetite com perda de peso, cansaço);
• Cálculos biliares (você pode ter dores súbitas nas costas ou dores no lado direito do abdômen).

Algumas reações adversas são comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Baixa frequência cardíaca;
• Intervalo QT prolongado (um tipo específico de arritmia cardíaca), um efeito indesejado na atividade elétrica do coração;
• Nível baixo de cortisol (você pode ter fraqueza extrema, perda de peso, náusea, vômitos, pressão baixa);
• Fluxo de bile do fígado para o intestino pode ser reduzido (colestase). Os sintomas podem incluir icterícia, urina escura, fezes pálidas e coceira.

Outras possíveis reações adversas

Outras reações adversas incluem as mencionadas a seguir. Se essas reações adversas se agravarem, informe ao seu médico, farmacêutico ou profissional da saúde.

Algumas reações adversas são muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diarreia;
• Dor abdominal;
• Perda de cabelo.
• Náusea;
• Fadiga.

Algumas reações adversas são comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Cansaço, fadiga, pele pálida (sinais de baixo nível de células vermelhas no sangue);
• Perda de apetite;
• Dor de cabeça;
• Fadiga;
• Inchaço;
• Tontura;
• Dor, desconforto, coceira e inchaço no local da injeção;
• Vômito;
• Inflamação da vesícula biliar com sinais de dor no intestino superior (colecistite);
• Função hepática anormal nos resultados de testes sanguíneos (aumento das transaminases);
• Alterações dos resultados de teste sanguíneos para avaliação da função do pâncreas;
• Resultados de exames de sangue anormais (sinal de alto nível de creatinofosfoquinase, hemoglobina glicosilada, e uma enzima chamada lipase no sangue);
• Alto nível de açúcar no sangue.

Algumas reações adversas são incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Alteração nos parâmetros da coagulação sanguínea.

Caso alguma dessas reações adversas o afete de maneira intensa, fale com seu médico.

Caso note outras reações adversas não mencionadas nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Algumas reações adversas cuja frequência é desconhecida

• Aumento de cetonas na urina ou no sangue (cetoacidose) como uma complicação do aumento dos níveis de açúcar no sangue.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó para suspensão injetável 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg e 60 mg

Embalagens contendo 1 frasco-ampola com pó para suspensão injetável, 1 seringa preenchida com diluente, 1 agulha para injeção com dispositivo de segurança e 1 adaptador para o frasco.

Via intramuscular.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de Signifor^® LP contém:

• 10 mg de pasireotida (equivalente a 13,71 mg de pamoato de pasireotida).
• 20 mg de pasireotida (equivalente a 27,42 mg de pamoato de pasireotida).
• 30 mg de pasireotida (equivalente a 41,13 mg de pamoato de pasireotida).
• 40 mg de pasireotida (equivalente a 54,84 mg de pamoato de pasireotida).
• 60 mg de pasireotida (equivalente a 82,26 mg de pamoato de pasireotida).

Excipientes:
Pó para suspensão injetável: copolímero de glicolida e lactida com glicose, copolímero de glicolida e lactida.
Diluente: manitol, croscarmelose sódica, poloxâmer, água para injetáveis.

Não foram observados e relatados casos de uso deste medicamento em quantidade maior do que a indicada nesta bula.

Em caso de uso de quantidade maior do que a indicada, procure rapidamente ajuda médica. O médico irá monitorá-lo atentamente quanto a sinais e sintomas de reações adversas e irá administrar um tratamento de suporte caso seja necessário, conforme o seu quadro de saúde, até a resolução dos sintomas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Uso de outros medicamentos (interação com outros produtos medicinais, incluindo vacinas ou produtos biológicos)

Em geral, você pode continuar tomando outros medicamentos enquanto recebe Signifor^® LP. Contudo, Signifor^® LP pode afetar a forma como outros medicamentos atuam. Se estiver utilizando outros medicamentos ao mesmo tempo que Signifor^® LP (incluindo medicamentos adquiridos sem receita médica), o seu médico poderá necessitar de monitorar mais cuidadosamente o seu coração ou alterar a dose de Signifor^® LP ou dos outros medicamentos.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver utilizando, ou tiver utilizado recentemente, ou ainda se vier a utilizar outros medicamentos.

Especialmente, informe o seu médico se estiver fazendo uso de algum dos medicamentos abaixo:

• Medicamentos para tratar batimentos cardíacos irregulares, tais como medicamentos contendo disopiramida, procainamida, quinidina, sotalol, dofetilida, ibutilida, amiodarona ou dronedarona;
• Medicamentos para tratar infecções bacterianas ( antibióticos orais: claritromicina, moxifloxacina, ou antibióticos injetáveis: eritromicina, pentamidina);
• Medicamentos para tratar infecções fúngicas (cetoconazol, exceto em xampu);
• Medicamentos para tratar determinados distúrbios psiquiátricos (cloropromazina, tioridazina, flufenazina, pimozida, haloperidol, tiaprida, amissulprida, sertindol, metadona);
• Medicamentos para tratar a febre dos fenos e outras alergias (terfenadina, astemizol, mizolastina);
• Medicamentos utilizados na prevenção ou tratamento da malária (cloroquina, halofantrina, lumefantrina);
• Medicamentos para controlar a pressão arterial, tais como:
  • Betabloqueadores beta (metoprolol, carteolol, propranolol, sotalol);
  • Bloqueadores dos canais de cálcio (bepridil, verapamilo, diltiazem); 
  • Inibidores da colinesterase (rivastigmina, fisostigmina);
• Medicamentos para controlar o equilíbrio de eletrólitos (potássio, magnésio) no seu corpo.

É particularmente importante que mencione qualquer um dos seguintes medicamentos:

• Ciclosporina (usado nos transplantes de órgãos para reduzir a atividade do sistema imunológico);
• Medicamentos para tratar os níveis de açúcar no sangue que estão demasiado elevados (tal como na diabetes) ou que estão muito baixos (hipoglicemia), tais como:
  • Insulina;
  • Metformina, liraglutide, vildagliptina, nateglinida (medicamentos antidiabéticos).

Pergunte ao seu médico ou farmacêutico se você não tem certeza se o seu medicamento é um dos medicamentos listados acima.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Pacientes sem tratamento medicamentoso prévio, estudo C2305¹

Foi realizado um estudo de fase III multicêntrico, randomizado, cego, para avaliar a segurança e a eficácia do Pamoato de Pasireotida versus Sandostatin^® LAR em pacientes com acromegalia ativa sem tratamento medicamentosoprévio. Um total de 358 pacientes foram randomizados e tratados. Os pacientes foram randomizados na razão de 1:1 em cada um dos dois grupos de tratamento a seguir: 1) pacientes que foram submetidos a uma ou mais cirurgias da hipófise, mas não receberam tratamento medicamentoso prévio ou 2) pacientes novos (de-novo) que apresentaram um adenoma hipofisário visível na ressonância magnética e que recusaram cirurgia da hipófise ou para os quais esta cirurgia é contraindicada.²

Os dois grupos de tratamento estavam bem equilibrados em termos de parâmetros demográficos basais e características da doença. Dos pacientes nos grupos de tratamento com Pamoato de Pasireotida e Sandostatin^® LAR, 59,7% e 56%, respectivamente, eram pacientes que não haviam realizadocirurgia hipófisaria prévia da (de-novo). A média de idade dos pacientes era de aproximadamente 45 anos. As mulheres constituíam 52% dos pacientes em ambos os grupos de tratamento, sendo que 59,7% dos pacientes no grupo do Pamoato de Pasireotida e 61,0% no grupo do Sandostatin^® LAR eram caucasianos. ^1,2

A dose inicial foi de 40 mg para Pamoato de Pasireotida e 20 mg para Sandostatin^® LAR. Permitia-se o aumento da dose para obtenção de eficácia, a critério dos investigadores, após três e seis meses de tratamento se os parâmetros bioquímicos indicassem GH médio ≥ 2,5 microgramas/L e/ou IGF-1 > LSN (limite superior da normalidade relacionado a idade e sexo). A dose máxima permitida foi de 60 mg de Pamoato de Pasireotida e 30 mg de Sandostatin^® LAR (Figura 1).²

Figura 1 Desenho do estudo – estudo C2305¹.

R: responsivo / NR: não responsivo. A decisão de continuar no mesmo braço de tratamento ou mudar para o outro braço baseou-se tanto no estado de resposta do paciente quanto no discernimento do investigador.

Fase central

O desfecho primário de eficácia foi a proporção de pacientes com redução do nível médio de GH < 2,5 microgramas/L e a normalização do IGF-1 aos limites normais (relacionados a idade e sexo) no mês 12. O desfecho primário de eficácia foi atendido; o percentual de pacientes que alcançou o controle bioquímico foi de 31,3% e 19,2% com Pamoato de Pasireotida e Sandostatin^® LAR, respectivamente, demonstrando um resultado superior estatisticamente significativo a favor do Pamoato de Pasireotida (valor de p = 0,007) (Tabela 1). ²

Tabela 1 Resultados principais no mês 12 (estudo C2305).

-	Pamoato de Pasireotida n ( %)	Sandostatin® LAR n ( %)	Valor de p
	N = 176	N = 182
GH < 2,5 microgramas/L e IGF-1 normalizado*	31,3%	19,2%	p = 0,007
GH < 2,5 microgramas/L e IGF-1 ≤ LSN	35,8%	20,9%	-
IGF-1 normalizado	38,6%	23,6%	p = 0,002
GH < 2,5 microgramas/L	48,3%	51,6%	p = 0,536

*Desfecho primário (pacientes com IGF-1< limite inferior da normalidade [LIN] não foram considerados “responsivos”).
LSN = limite superior da normalidade.

O controle bioquímico foi alcançado cedo no estudo (ou seja, no mês 3) por uma proporção mais elevada de pacientes no braço de Pamoato de Pasireotida do que no braço de Sandostatin^® LAR (30,1% e 21,4%) e foi mantido em todas as avaliações subsequentes durante a fase central. ²

Entre os pacientes com pelo menos um aumento da dose, 12,4% dos pacientes no braço de tratamento com Pamoato de Pasireotida e 8,9% no braço de tratamento com Sandostatin^® LAR, alcançaram o controle bioquímico. 2 No mês 12, a redução no volume tumoral foi comparável entre os grupos de tratamento e em pacientes com e sem cirurgia hipofisária prévia. Noventa e oito por cento dos pacientes tratados com Pamoato de Pasireotida apresentaram ou redução ou nenhuma alteração no volume do tumor, a partir dos valores basais avaliados por imagem de ressonância magnética no mês 12. A alteração média (variação) no volume do tumor foi uma redução de 39,8% (-97,6% para 16,9 %).A proporção de pacientes com redução do volume tumoral superior em 20% no mês 12 foi de 80,8% com Pamoato de Pasireotida e de 77,4% com Sandostatin^® LAR. ³

A qualidade de vida relacionada à saúde, aferida pelo instrumento AcroQol, foi avaliada na visita inicial e no mês 12. No mês 12, houve melhoras estatisticamente significativas nas pontuações de aparência física e psicológica e nas pontuações globais do AcroQoL, tanto nos grupos de tratamento com Pamoato de Pasireotida quanto com Sandostatin^® LAR. Em média, a melhora observadaem relação ao valor basal foi maior com Pamoato de Pasireotida do que com Sandostatin^® LAR, mas essa diferença não foi estatisticamente significativa. Além disso, o tamanho do anel e cinco sintomas associados a acromegalia (ou seja, cefaleia, fadiga, transpiração, parestesia e osteoartralgia) receberam pontuação 0 (nenhum sintoma) a 4 (muito grave) em cada mês em ambos os pontos de tempo. No mês 12, houve reduções no tamanho do anel e nas pontuações de gravidade de todos os cinco sintomas em ambos os grupos de tratamento comparados ao valor basal, sem diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos de tratamento. ²

Fase de extensão

Ao término da fase central, os pacientes que alcançaram o controle bioquímico ou se beneficiaram do tratamento, conforme avaliado pelo investigador, puderam continuar a ser tratados na fase de extensão com o medicamento do estudo em que foram inicialmente randomizados (Figura 1). ²

Durante a fase de extensão, 74 pacientes continuaram a receber Pamoato de Pasireotida e 46 pacientes continuaram o tratamento com Sandostatin^® LAR.1,2 No mês 25, 48,6% dos pacientes (36/74) no grupo do Pamoato de Pasireotida e 45,7% (21/46) no grupo do Sandostatin^® LAR alcançaram o controle bioquímico. No mesmo ponto de tempo, 70,3% e 80,4% dos pacientes no braço de Pamoato de Pasireotida e no braço de Sandostatin^® LAR, respectivamente, apresentaram valores médios de GH < 2,5 microgramas/L; e a normalização do IGF-1 foi alcançada por 51,4% e 47,8% dos pacientes, respectivamente. O percentual de pacientes que alcançou o controle bioquímico, incluindo pacientes com IGF-1 < LIN, foi de 60,8% (45/74) no grupo do Pamoato de Pasireotida e 52,2% (24/46) no grupo do Sandostatin^® LAR. ²

Durante a fase de extensão, o volume tumoral continuou a diminuir e as melhoras nos sinais e sintomas de acromegalia permaneceram comparáveis entre os dois braços de tratamento. As pontuações do AcroQoL permaneceram numericamente superiores no grupo de Pamoato de Pasireotida em relação ao grupo de tratamento com Sandostatin^® LAR durante toda a fase de extensão. ²

Pacientes com controle inadequado da doença

Estudo C2402⁴

O estudo C2402 foi um estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, de grupos paralelos, com três braços, correspondendo a Pamoato de Pasireotida 40 mg ou Pamoato de Pasireotida 60 mg em caráter duplo-cego versus Sandostatin^® LAR 30 mg ou lanreotida ATG 120 mg em regime aberto em pacientes com acromegalia com controle inadequado da doença. Um total de 198 pacientes foi randomizado para receber Pamoato de Pasireotida 40 mg (n = 65), Pamoato de Pasireotida 60 mg (n = 65) ou controle ativo (n = 68). Foram tratados 192 pacientes. Um total de 181 pacientes concluiu a fase central (24 semanas) do estudo. ^2,4

Pacientes com controle inadequado no estudo C2402 foram definidos como pacientes com concentração média de GH de um perfil de cinco pontos durante um período de duas horas > 2,5 microgramas/L e IGF-1 ajustado por sexo e idade > 1,3 × limite superior da normalidade (LSN). Os pacientes tinham que ser tratados com as doses máximas indicadas de Sandostatin^® LAR (30 mg) ou lanreotida ATG (120 mg) durante pelo menos seis meses antes da randomização. As características basais demográficas e da doença estavam equilibradas entre os braços de tratamento, com média de idade em torno de 45 anos, proporção aproximadamente igual de homens e mulheres e tempo mediano desde o diagnóstico de aproximadamente quatro anos. Três quartos dos pacientes haviam sido anteriormente tratados com Sandostatin^® LAR e um quarto com lanreotida ATG. Quase metade dos pacientes havia passado por outro tratamento clínico anterior adicional para acromegalia, além dos análogos da somatostatina. Dois terços de todos os pacientes havia sido submetido a cirurgia anterior. O valor basal médio de GH foi de 17,6 microgramas/L, 12,1 microgramas/L e 9,5 microgramas/L, nos grupos de 40 mg, 60 mg e de controle ativo, respectivamente. Os valores médios de IGF-1 na visita inicial foram de 2,6, 2,8 e 2,9 X LSN respectivamente. ^2,4

O desfecho primário de eficácia foi comparar a proporção de pacientes que alcançou o controle bioquímico (definido como níveis médios de GH < 2,5 microgramas/L e normalização de IGF-1 ajustado por sexo e idade) na semana 24 com Pamoato de Pasireotida 40 mg ou 60 mg versus tratamento contínuo com controle ativo (Sandostatin^® LAR 30 mg ou lanreotida ATG 120 mg), separadamente. O estudo atingiu seu desfecho primário de eficácia em ambas as doses de Pamoato de Pasireotida. A proporção de pacientes que alcançou o controle bioquímico foi de 15,4% (valor de p = 0,0006) e 20,0% (valor de p < 0,0001) com Pamoato de Pasireotida 40 mg e 60 mg, respectivamente, em 24 semanas comparado a zero no braço de controle ativo (Tabela 2). ^2,4

Tabela 2 Resultados principais na semana 24 (Estudo C2402)⁴.

-	Pamoato de Pasireotida 40 mg	Pamoato de Pasireotida 60 mg	Controle ativo
	N = 65	N = 65	N = 68
	n ( %), valor de p	n ( %), valor de p	n ( %)
GH < 2,5 microgramas/L e IGF-1 normalizado*	10 (15,4%), p = 0,0006	13 (20,0%), p < 0,0001	0 (0%)
Normalização de IGF-1	16 (24,6%), p < 0,0001	17 (26,2%), p < 0,0001	0 (0%)
GH < 2,5 microgramas/L	23 (35,4%), -	28 (43,1%), -	9 (13,2%)

*Desfecho primário (pacientes com IGF-1 < limite inferior da normalidade [LIN] não foram considerados “responsivos”).

Em pacientes tratados com Pamoato de Pasireotida nos quais se observaram reduções dos níveis de GH e IGF-1, essas alterações ocorreram rapidamente e foram mantidas até a semana 24, o que é compatível com o que foi observado em pacientes sem tratamento medicamentoso prévio no estudo C2305. ^2,4

A proporção de pacientes com redução ou sem alteração no volume do tumor hipofisário na semana 24 foi de 81,0% e 70,3% com Pamoato de Pasireotida 40 e 60 mg e de 50,0% com controle ativo. A alteração média (variação) no volume do tumor foi uma redução de -10,4% (-74,5% para 19,4%) e -6,3% (-66,7% para 14,5%), a partir dos valores basais para Pamoato de Pasireotida 40 mg e 60 mg, respectivamente. Além disso, uma proporção mais elevada de pacientes tratados com Pamoato de Pasireotida (18,5% e 10,8% com 40 mg e 60 mg, respectivamente) do que o comparador ativo (1,5%) atingiu uma redução no volume tumoral de pelo menos 25%. ^2,4

A qualidade de vida relacionada à saúde, aferida pelo instrumento AcroQol, foi avaliada na visita inicial e na semana 24. Na semana 24, houve uma melhora nas pontuações de aparência física e psicológica e nas pontuações globais do AcroQoL nos grupos de tratamento com Pamoato de Pasireotida, tanto com 40 mg quanto com 60 mg. No grupo de Pamoato de Pasireotida 40 mg, essas alterações foram estatisticamente significativas na parte da avaliação física do AcroQoL. No grupo de Pamoato de Pasireotida 60 mg, essas alterações foram estatisticamente significativas nas pontuações de aparência física, psicológica e nas pontuações globais. Não houve diferenças estatisticamente significativas no grupo de Sandostatin^® LAR ou lanreotida ATG. A melhora média em relação ao valor basal foi maior no grupo de Pamoato de Pasireotida 60 mg em todas as pontuações. Entretanto, a diferença nas alterações do valor basal até a semana 24 entre os grupos de tratamento não foi estatisticamente significativa. ²

Fase de transição do estudo C2305¹

Ao término da fase central, os pacientes que não responderam adequadamente à terapia inicial foram autorizados a mudar para o outro tratamento (Figura 1).

Houve a transição de 81 pacientes de Sandostatin^® LAR para Pamoato de Pasireotida e de 38 pacientes de Pamoato de Pasireotida para Sandostatin^® LAR. Doze meses após a transição, o percentual de pacientes que alcançou o controle bioquímico foi de 17,3% (14/81) com Pamoato de Pasireotida e 0% (0/38) com Sandostatin^® LAR. ² O percentual de pacientes que alcançou o controle bioquímico, incluindo pacientes com IGF-1 < LIN, foi de 25,9% no grupo de Pamoato de Pasireotida e 0% no grupo de Sandostatin^® LAR. ²

Doze meses após a transição, as taxas de resposta para redução de GH (GH < 2,5 microgramas/L) foram de 44,4% e 23,7% em pacientes tratados com Pamoato de Pasireotida e Sandostatin^® LAR, respectivamente; as taxas de resposta em relação ao IGF-1 foram de 27,2% e 5,3%, respectivamente. Os níveis médios de GH diminuíram acentuadamente em pacientes que mudaram para Pamoato de Pasireotida, enquanto o nível médio de GH aumentou ao longo do tempo em pacientes que mudaram para Sandostatin^® LAR. Os níveis médios de IGF-1 diminuíram ao longo do tempo em pacientes que mudaram para Pamoato de Pasireotida, ao passo que o nível médio de IGF-1 em pacientes que mudaram para Sandostatin^® LAR permaneceu elevado. ²

Foi observada uma diminuição adicional no volume tumoral 12 meses após a transposição em ambos os grupos de tratamento e ela foi maior em pacientes que mudaram para o Pamoato de Pasireotida (-24,7%) do que em pacientes que mudaram para o Sandostatin^® LAR (-17,9%). ²

Foram observadas melhoras, em relação ao valor basal na transposição, das pontuações de gravidade de sintomas de acromegalia em ambos os tratamentos de transposição.¹

Referências bibliográficas

¹. Study SOM230C2305 CSR - A multicenter, randomized, blinded study to assess safety and efficacy of pasireotida LAR versus. octreotida LAR in patients with active acromegaly. [13]
². Clinical Overview – Acromegaly. Novartis Pharma AG. Oct 2013. [1]
³. Colao A, Bronstein M, Freda P, et al (2012) Pasireotida LAR is significantly more effective than octreotida LAR at inducing biochemical control in patients with acromegaly: results of a 12-month randomized, double-blind, multicenter, Phase III study; presented at ICE/ECE congress 2012 in Florence/Italy; Endocrine Abstracts 2012, 29 Oct 2012. [21]
^4. Study SOM230C2402 CSR - A phase III, multicenter, randomized, parallel-group study to assess the efficacy and safety of double-blind pasireotida LAR 40 mg and pasireotida LAR 60 mg versus open-label octreotida LAR or lanreotida ATG in patients with inadequately controlled acromegaly. [14]

Características Farmacológicas

 

---

Grupo farmacoterapêutico: ATC: H01CB05, somatostatina e análogos.

Mecanismo de ação

A pasireotida é um novo ciclo-hexapeptídeo injetável análogo da somatostatina. Assim como os hormônios peptídicos naturais somatostatina 14 e somatostatina 28 (também conhecidos como Fator de inibição da liberação da somatotropina, SRIF) e outros análogos da somatostatina, a pasireotida exerce a sua atividade farmacológica via ligação a receptores da somatostatina (SSTR). São conhecidos cinco subtipos de receptores da somatostatina humana: SSTR 1, 2, 3, 4 e 5. Esses subtipos de receptores são expressos em diferentes tecidos sob condições fisiológicas normais. Os análogos da somatostatina se ligam a receptores SSTR com potências diferentes (Tabela 3). A pasireotida se liga com alta afinidade a quatro dos cinco SSTRs.

Tabela 3 Afinidades de ligação da somatostatina (SRIF-14), pasireotida, octreotida e lanreotida a cinco subtipos de receptores SSTR humanos (SSTR1-5)

Composto	SSTR1	SSTR2	SSTR3	SSTR4	SSTR5
Somatostatina (SRIF-14)	0,93 ± 0,12	0,15 ± 0,02	0,56 ± 0,17	1,5 ± 0,4	0,29 ± 0,04
Pasireotida	9,3 ± 0,1	1,0 ± 0,1	1,5 ± 0,3	> 100	0,16 ± 0,01
Octreotida	280 ± 80	0,38 ± 0,08	7,1 ± 1,4	> 1.000	6,3 ± 1,0
Lanreotida	180 ± 20	0,54 ± 0,08	14 ± 9	230 ± 40	17 ± 5

Os resultados são os valores médios + EPM (erro-padrão médio) dos valores da CI50 expressos em nmol/L (nM).

Farmacodinâmica

Os receptores da somatostatina são expressos em muitos tecidos, sobretudo em tumores neuroendócrinos nos quais hormônios são secretados em excesso, incluindo o hormônio na acromegalia. Em função de seu amplo perfil de ligação a receptores da somatostatina, a pasireotida tem o potencial de estimular tanto os subtipos receptores do SSTR2 como do SSTR5 relevantes para a inibição da secreção de GH e IGF-1.

Metabolismo da glicose

Em um estudo de mecanismo, randomizado, duplo-cego, conduzido em voluntários saudáveis, o desenvolvimento de hiperglicemia com pasireotida administrada na forma de Upelior^® subcutâneo em doses de 600 e 900 microgramas duas vezes ao dia, estava relacionado a diminuições significativas na secreção de insulina, bem como dos hormônios incretinas (ou seja, peptídeo-1 semelhante ao glucagon [GLP-1] e polipeptídeo insulinotrófico glicose dependente [GIP]). A pasireotida não afetou a sensibilidade à insulina. Em outro estudo randomizado conduzido em voluntários saudáveis, foram investigados os efeitos da pasireotida na glicemia por comparação entre a administração de Upelior^® subcutâneo 600 microgramas duas vezes ao dia isoladamente com a coadministração de um medicamento antihiperglicêmico (metformina, nateglinida, vildagliptina ou liraglutida, respectivamente. A insulina não foi estudada) durante um período de sete dias. A terapia à base de incretinas (agonistas do GLP-1 e inibidores DDP-IV) foi extremamente eficaz no tratamento da hiperglicemia associada a pasireotida em voluntários saudáveis.

Eletrofisiologia cardíaca

O efeito da pasireotida (administrada como Upelior^® subcutâneo) no intervalo QT foi avaliado em dois estudos cruzados completos e controlados do QT. No primeiro estudo, que investigou uma dose de 1.950 microgramas administrada duas vezes ao dia, a alteração média máxima do QTcF em relação ao valor basal, subtraído o placebo (- ∆∆QTcF), foi de 17,5 ms (IC de 90%: 15,53; 19,38). No segundo estudo, que investigou doses de 600 microgramas e 1.950 microgramas administradas duas vezes ao dia, as alterações médias máximas do QTcI em relação ao valor basal, subtraído o placebo (∆∆QTcI), foram de 13,19 ms (IC de 90 %: 11,38; 15,01) e 16,12 ms (IC de 90 %: 14,30; 17,95), respectivamente. Em ambos os estudos, a alteração média em relação ao valor basal, subtraído o placebo, ocorreu em duas horas pós-dose. Ambas as doses de Signifor^® diminuíram a frequência cardíaca, com uma diferença máxima em relação ao placebo observada em uma hora na dose de 600 microgramas duas vezes ao dia (-10,39 bpm) e em 0,5 hora com 1.950 microgramas duas vezes ao dia (-14,91 bpm). Não se observou nenhum episódio de Torsades de points Os picos de concentração previstos na dose máxima de Pamoato de Pasireotida de 60 mg em pacientes com acromegalia com função hepática normal e de 40 mg em pacientes com acromegalia com insuficiência hepática moderada de 25,8 ng/mL e 28,8 ng/mL, respectivamente, são semelhantes ao pico de concentração observado (24,3 mg/mL) do Upelior^® subcutâneo 600 microgramas duas vezes ao dia e abaixo do pico de concentração observado (80,6 ng/mL) com a dose de 1.950 microgramas duas vezes ao dia.

O aumento do intervalo QT com a administração de pasireotida não é mediado por um efeito no canal de potássio do hERG. A restituição cardíaca, a capacidade do coração de recuperar-se de cada batimento precedente, foi medida nos ECGs contínuos de 24 horas para determinar o efeito da pasireotida na vulnerabilidade à arritmia. A pasireotida melhorou significativamente todos os parâmetros de restituição na presença de prolongamento QT indicando que o prolongamento QT mediado pela pasireotida pode não estar associado a um aumento no risco pró-arrítmico. Além disso, a análise morfológica quantitativa das ondas T não mostrou alterações indicativas de diminuição da heterogeneidade espacial da repolarização cardíaca durante o tratamento com pasireotida.

Farmacocinética

A pasireotida para uso intramuscular é formulada como microesferas para liberação prolongada. Após uma única injeção, a concentração plasmática da pasireotida apresenta um pico de liberação inicial uma liberação inicial acelerada no dia da injeção, seguida por uma queda a partir do dia 2 ao 7, e então um aumento lento até a concentração máxima em torno do dia 21, e uma fase de declínio lento ao longo das próximas semanas, concomitante à fase de degradação final da matriz polimérica da forma farmacêutica.

Absorção

A biodisponibilidade relativa da pasireotida administrada na forma de Pamoato de Pasireotida em relação a pasireotida administrada na forma de Upelior^® subcutâneo é completa. Com base nos dados de biodisponibilidade absoluta de ~100% de pasireotida subcutânea provenientes de estudos pré-clínicos em ratos e macacos, prevê-se que a biodisponibilidade absoluta da pasireotida administrada na forma de Pamoato de Pasireotida seja completa em humanos. É improvável que haja efeito de alimentos, uma vez que o Pamoato de Pasireotida é administrada por via parenteral.

Distribuição

Em voluntários saudáveis, a pasireotida administrada na forma de Pamoato de Pasireotida é amplamente distribuída, com um grande volume de distribuição aparente (Vz/F > 100 L). A distribuição entre o sangue e o plasma é independente da concentração e mostra que a pasireotida se localiza principalmente no plasma (91%). A ligação às proteínas plasmáticas é moderada (88%) e independente da concentração.

A pasireotida tem permeabilidade passiva reduzida e é provavelmente um substrato de Pgp, mas prevê-se que o impacto da Pgp na ADME (absorção, distribuição, metabolismo, excreção) da pasireotida seja reduzida. Em níveis de dose terapêuticos, não se prevê que a pasireotida seja um substrato da BCRP (proteína de resistência ao câncer de mama), do OCT1 (transportador 1 de cátions orgânicos) nem dos OATP (polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos) 1B1, 1B3 ou 2B1.

Biotransformação/metabolismo

A pasireotida demonstrou ser altamente estável metabolicamente em microssomos hepáticos e renais humanos. Em voluntários saudáveis, a pasireotida em sua forma inalterada é a forma predominante encontrada no plasma, na urina e nas fezes.

Eliminação

A pasireotida é eliminada principalmente por clearance (depuração) hepática (excreção biliar) com uma pequena contribuição da via renal. No estudo de ADME humana com pasireotida administrada na forma de Upelior^® subcutâneo em uma dose única de 600 microgramas, 55,9 ± 6,63% da dose de radioatividade foi recuperada durante os primeiros dez dias após a administração, incluindo 48,3 ± 8,16% da radioatividade nas fezes e 7,63 ± 2,03% na urina. O clearance (depuração) aparente (CL/F) da pasireotida administrada na forma de Pamoato de Pasireotida em voluntários saudáveis é, em média, de 4,5 a 8,5 L/h.

Farmacocinética no estado de equilíbrio

O estado de equilíbrio farmacocinético da pasireotida administrada na forma de Pamoato de Pasireotida é alcançado após três doses. Após doses intramusculares múltiplas a cada quatro semanas, Pamoato de Pasireotida demonstra exposições PK aproximadamente proporcionais à dose (concentração mínima no estado de equilíbrio; C_min, ss) na faixa de dose de 20 mg a 60 mg a cada quatro semanas em pacientes com acromegalia.

Populações especiais

Pacientes geriátrico (65 anos de idade ou mais)

A idade não é uma covariante significativa na análise farmacocinética da população de pacientes com acromegalia.

Os dados referentes aos pacientes com acromegalia com mais de 65 anos de idade são limitados, mas não sugerem nenhuma diferença clinicamente importante de segurança e eficácia em relação aos pacientes mais jovens.

Pacientes pediátricos

Não foram realizados estudos com pacientes pediátricos.

Pacientes com insuficiência renal

O clearance (depuração) renal teve uma contribuição pequena na eliminação da pasireotida em humanos. Em um estudo clínico com administração de uma dose única de 900µg de pasireotida, como Pamoato de Pasireotida, em indivíduos com função renal deficiente, a insuficiência renal leve, moderada ou grave, ou falência renal terminal não tiveram um impacto significativo sobre a farmacocinética de pasireotida. A função renal (clearance (depuração) de creatinina e taxa de filtração glomerular estimada) não é uma covariante na análise farmacocinética da população. Portanto, não se prevê que a função renal venha a afetar de maneira significativa os níveis circulantes de pasireotida.

Pacientes com insuficiência hepática

Em um estudo clínico com administração de dose única de 600µg de pasireotida administrada na forma de Upelior^® subcutâneo em indivíduos com insuficiência da função hepática, os indivíduos com insuficiência hepática moderada e grave (Child-Pugh B e C) apresentaram exposições significativamente mais elevadas do que os indivíduos com função hepática normal. Houve aumento de 60% e 79% na AU_Cinf, aumento de 67% e 69% na C_máx e diminuição de 37% e 44% no CL/F, respectivamente, nos grupos com insuficiência hepática moderada e grave em relação ao grupo de controle.

Dados demográficos

As análises farmacocinéticas da população de pasireotida administrada na forma de Pamoato de Pasireotida sugerem que raça, sexo e peso corporal não exercem influência clinicamente relevante nos parâmetros farmacocinéticos. Não há necessidade de ajustes de dose em relação aos parâmetros demográficos.

Dados de segurança pré-clínicos

Os estudos de segurança pré-clínicos conduzidos com pasireotida por via subcutânea incluíram farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade e potencial carcinogênico, toxicidade para a reprodução e desenvolvimento. Além disso, foram conduzidos estudos de tolerância e toxicidade de doses repetidas com pasireotida LAR por via intramuscular. A maioria dos achados observados nos estudos de toxicidade de doses repetidas foi reversível e atribuível à farmacologia da pasireotida. Foram observados efeitos em estudos pré-clínicos em exposições consideradas semelhantes ou além da exposição humana máxima.

Nos estudos da farmacologia de segurança (com pasireotida por via subcutânea), a pasireotida não exerceu efeitos adversos nas funções respiratória ou cardiovascular. Foram observadas reduções da atividade geral e comportamental em camundongos na dose de 12 mg/kg, equivalente a aproximadamente 32 vezes a dose terapêutica humana máxima recomendada (MHRD) de pasireotida subcutânea, ou 27 vezes a dose diária máxima estimada de pasireotida LAR com base na área de superfície.

A pasireotida não foi genotóxica em uma bateria de ensaios in vitro (teste de mutação de Ames em Salmonella e E. coli e teste de mutação em linfócitos periféricos humanos). A pasireotida não foi genotóxica em um teste in vivo com núcleo de medula óssea de ratos com doses de até 50 mg/kg, aproximadamente 250 vezes a dose terapêutica humana máxima recomendada (MHRD) de pasireotida subcutânea, ou 224 vezes a dose diária máxima estimada de pasireotida LAR com base na área de superfície, mg/m² .

Estudos da carcinogenicidade conduzidos em ratos e camundongos transgênicos não identificaram nenhum potencial carcinogênico.

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos com pasireotida por via subcutânea, a pasireotida não foi teratogênica em doses maternalmente tóxicas (respectivamente 10 e 5 mg/kg/dia), resultando em exposições (AUC_{0 a 24 horas}) respectivamente 144 e 40 vezes maiores do que a MHRD de pasireotida subcutânea ou 106 e 29,6 vezes maiores do que a MHRD de pasireotida LAR. A uma razão de 10 mg/kg/dia em ratos, a frequência de reabsorções precoces/totais e membros com má rotação foi elevada. A uma razão de 5 mg/kg/dia em coelhos foram observados mais abortos, fetos com pesos menores e variações esqueléticas. Observou-se redução do peso fetal e retardo consequente da ossificação a 1 mg/kg/dia (exposição 4,8 vezes maior do que a MHRD de pasireotida LAR). A pasireotida não exerceu efeito no parto de ratos que receberam até 10 mg/kg/dia (45 vezes mais do que a MHRD de pasireotida LAR com base na área de superfície, mg/m²). Os dados toxicológicos disponíveis em animais mostraram a excreção de pasireotida no leite. Foi observado retardo do crescimento fisiológico, atribuído à inibição do GH, a 2 mg/kg/dia (dez vezes mais do que a MHRD de pasireotida subcutânea ou nove vezes mais do que a dose diária máxima estimada de Pamoato de Pasireotida, com base na área de superfície, mg/m²) durante um estudo pré e pós-natal em ratos. Após o desmame, os ganhos de peso corporal nos filhotes de ratos expostos à pasireotida foram comparáveis aos dos controles, mostrando reversibilidade. A pasireotida não afetou a fertilidade em ratos machos em doses de até 10 mg/kg/dia (uma dose 52 vezes maior do que a MHRD de pasireotida subcutânea ou 45 vezes maior do que a dose diária máxima estimada de Pamoato de Pasireotida, com base na área de superfície, mg/m²). Nas ratas, conforme esperado pela farmacologia da pasireotida, houve diminuição da fertilidade em doses diárias de 0,1 mg/kg/dia (0,6 vez a dose terapêutica humana máxima recomendada para pasireotida subcutânea ou 0,5 vez a dose diária máxima estimada de pasireotida LAR, com base na área de superfície, mg/m²), conforme demonstrado pela redução dos números de corpos lúteos e locais de implantação. Foram observados ciclos anormais ou aciclicidade a 1 mg/kg/dia (cinco vezes maior do que a MHRD de pasireotida subcutânea ou 4,5 vezes maior do que a dose diária máxima estimada de pasireotida LAR, com base na área de superfície, mg/m² ).

Conservar sob refrigeração (entre 2 e 8ºC). Não congelar. O produto deve ser usado imediatamente após a reconstituição (começo do tratamento em até 3 horas).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

• Pó para suspensão injetável: pó ligeiramente amarelado a amarelado.
• Diluente: líquido claro, de incolor a ligeiramente amarelo ou ligeiramente marrom.
• Aspecto da suspensão reconstituída: leitosa, levemente amarelada a amarelada, com suspensão homogênea.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.7126.0005

Farm. Resp.:
Priscila M. Valcesia Camargo
CRF-SP 38.165

Importado por:
Recordati Rare Diseases Comércio de Medicamentos Ltda
Av. Piraíba, 296, sala 9 parte B - Barueri - SP - Brasil
CNPJ: 53.056.057/0001-79

Pó para suspensão injetável
Fabricado por:
Recordati AG Rare Diseases Branch, Basel – Suíça e Synergy Health Däniken AG, Däniken, Suíça.
Embalado por:
Sandoz GmbH, Langkampfen, Áustria.
Abbott Biologicals B.V., Olst, Holanda.

Diluente
Fabricado e Embalado por:
Abbott Biologicals B.V., Olst, Holanda

^® = Marca registrada de Recordati AG.

SAC
0800 040 8009

Venda sob prescrição médica.