Translarna 1.000mg, caixa com 30 envelopes com 4g de granulado para suspensão de uso oral

• Se tem alergia ao atalureno ou a qualquer outro componente deste medicamento.
• Se estiver recebendo tratamento com certos antibióticos, como gentamicina, tobramicina ou estreptomicina por injeção em uma veia.

O tratamento com Translarna^™ só deve ser iniciado por médicos especialistas, com experiência no tratamento da distrofia muscular de Duchenne.

Modo de administração

Translarna^™ deve ser administrado pela boca (via oral) depois de misturá-lo com líquido ou alimentos semissólidos. Os sachês só devem ser abertos no momento da preparação da dose. O conteúdo completo de cada sachê deve ser misturado com, pelo menos, 30 mL de líquido (água, leite ou suco de fruta) ou 3 colheres de sopa de alimentos semissólidos (iogurte ou purê de fruta). A dose preparada deve ser misturada imediatamente antes da administração. A quantidade de líquido ou alimentos semissólidos pode ser aumentada com base na preferência do paciente. Os pacientes devem administrar a dose inteira. Recomenda-se que atalureno seja administrado em até 30 minutos após uma refeição.

Beba água ou outros líquidos regularmente para evitar desidratação enquanto estiver tomando Translarna^™.

Posologia do Translarna

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O atalureno deve ser administrado pela boca (via oral), todos os dias, em 3 doses.

A primeira dose deve ser administrada pela manhã, a segunda à tarde e a terceira à noite. Os intervalos recomendados entre as doses são de 6 horas entre as doses da manhã e da tarde, 6 horas entre as doses da tarde e da noite e 12 horas entre a dose da noite e a primeira dose do dia seguinte.

A dose recomendada é de 10 mg/kg de peso corporal de manhã, 10 mg/kg de peso corporal à tarde e 20 mg/kg de peso corporal à noite (para a dose diária total de 40 mg/kg de peso corporal).

Translarna^™ está disponível em sachês de 125 mg, 250 mg ou 1000 mg. A tabela abaixo apresenta informações sobre as dosagens dos sachês a serem utilizados na preparação da dose recomendada pela faixa de peso corporal. As crianças que participaram dos estudos clínicos tinham peso igual ou maior que 12 kg.

Faixa de peso (kg)		Número de sachês
		Manhã			Tarde			Noite
		Sachê de 125 mg	Sachê de 250 mg	Sachê de 1.000 mg	Sachê de 125 mg	Sachê de 250 mg	Sachê de 1.000 mg	Sachê de 125 mg	Sachê de 250 mg	Sachê de 1.000 mg
12	14	1	0	0	1	0	0	0	1	0
15	16	1	0	0	1	0	0	1	1	0
17	20	0	1	0	0	1	0	0	1	0
21	23	0	1	0	0	1	0	1	1	0
24	26	0	1	0	0	1	0	0	2	0
27	31	0	1	0	0	1	0	1	2	0
32	35	1	1	0	1	1	0	1	2	0
36	39	1	1	0	1	1	0	0	3	0
40	44	1	1	0	1	1	0	1	3	0
45	46	0	2	0	0	2	0	1	3	0
47	55	0	2	0	0	2	0	0	0	1
56	62	0	2	0	0	2	0	0	1	1
63	69	0	3	0	0	3	0	0	1	1
70	78	0	3	0	0	3	0	0	2	1
79	86	0	3	0	0	3	0	0	3	1
87	93	0	0	1	0	0	1	0	3	1
94	105	0	0	1	0	0	1	0	0	2
106	111	0	0	1	0	0	1	0	1	2
112	118	0	1	1	0	1	1	0	1	2
119	125	0	1	1	0	1	1	0	2	2

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Se o atraso para tomar Translarna^™ for menor do que 3 horas após as doses da manhã ou do meio-dia, ou menor de 6 horas após a dose da noite, tome a dose. Lembre-se de tomar a próxima dose no horário.

Se estiver atrasado mais de 3 horas após as doses da manhã ou do meio-dia, ou por mais de 6 horas após a dose da noite, não tome a dose. Mas, tome as próximas doses no horário.

Não tome uma dose dobrada para compensar uma dose esquecida. É importante tomar a dose correta. O Translarna^™ pode não ser tão eficaz no tratamento dos seus sintomas se tomar mais do que a dose recomendada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

O seu médico deve ter feito um exame genético para confirmar que a sua doença é adequada para o tratamento com Translarna^™.

Se tiver algum problema renal, o seu médico deve verificar regularmente a sua função renal.

Se tiver algum problema renal grave (TFGe < 30 mL/min) ou se estiver fazendo hemodiálise por falta de função renal (falência renal), o seu médico irá avaliar se o tratamento com Translarna^™ é adequado para você.

O seu médico testará os níveis de lípidos (gorduras, como colesterol e triglicéridos) no sangue e a função renal a cada 6 a 12 meses.

O seu médico irá monitorizar a sua pressão arterial a cada 6 meses, se estiver tomando um medicamento com corticosteróides.

Crianças e adolescentes

A segurança e eficácia de Translarna^™ em crianças com menos de 5 anos não foram ainda estabelecidas.

Fertilidade

Estudos em animais não revelaram qualquer risco para os seres humanos com base num estudo padrão de fertilidade masculina e feminina com ratos.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foi testado o efeito do atalureno na capacidade de conduzir veículos ou utilizar máquinas. Os pacientes que sofrem de tonturas devem ter cautela quando conduzem veículos ou utilizam máquinas.

Como todos os medicamentos, Translarna^™ pode causar efeitos secundários. No entanto estes efeitos não se manifestam em todas as pessoas.

Você pode ter um ou mais dos seguintes eventos adversos após tomar Translarna^™:

Eventos adversos muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas)

• Vômito;
• Diarreia;
• Enjoo;
• Dor de barriga;
• Febre;
• Dor no braço ou na perna;
• Dor de cabeça;
• Tosse;

Eventos adversos comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas)

• Hipertrofia ventricular (espessamento do ventrículo cardíaco);
• Gases;
• Desconforto na barriga;
• Prisão de ventre;
• Perda de peso;
• Diminuição do apetite;
• Dor no peito;
• Comportamento anormal;
• Sangue na urina;
• Perda involuntária de urina durante o sono;
• Sangramento nasal;
• Dor de garganta;
• Lesões de pele;
• Pressão alta;
• Níveis elevados de triglicerídeos no sangue.

Eventos adversos incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas)

• Tiroide com pouca atividade;
• Regurgitação (golfada, retorno de conteúdo líquido/sólido do estômago);
• Fezes anormais;
• Incontinência fecal (perda involuntária de fezes);
• Inflamação do estômago e intestinos;
• Infecção do trato respiratório inferior;
• Infecção na garganta;
• Rinite;
• Lesão no braço ou na perna;
• Aumento de aldosterona no sangue;
• Aumento anormal de colesterol;
• Desequilíbrio de eletrólitos;
• Dor na articulação;
• Atrofia muscular (perda de massa muscular);
• Enxaqueca (dor de cabeça latejante, com dor intensa e enjoo);
• Retenção de urina;
• Congestão nasal;
• Vermelhidão;
• Sensação de queimação na pele.

Eventos adversos raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas)

• Não se aplica.

Frequência desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

• Alteração no teste para função dos rins.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Grânulos para suspensão oral 125, 250 ou 1000mg

Embalagem com 30 sachês.

Uso oral.

Uso pediátrico.

Translarna^™ 125 mg

Cada sachê contém 125 mg de atalureno.

Translarna^™ 250 mg

Cada sachê contém 250 mg de atalureno.

Translarna^™ 1000 mg

Cada sachê contém 1000 mg de atalureno.

Excipientes: polidextrose, macrogol, poloxaleno, manitol, crospovidona, hietelose, dióxido de silício, estearato de magnésio, sabor artificial de baunilha (maltodextrina, aromas artificiais e propilenoglicol).

Contate o seu médico se tomar mais do que a dose recomendada de Translarna^™.

Você pode sentir leve dor de cabeça, náusea, vômito ou diarreia.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Esse medicamento foi registrado por meio de um procedimento especial, conforme previsão da Resolução RDC nº 205, de 28 de dezembro de 2017, considerando a raridade e gravidade da doença para qual está indicado. Novas informações ainda serão apresentadas à Anvisa e poderão gerar alterações nesta bula ou mesmo na condição do registro do medicamento.

Informe o seu médico se estiver tomando, tiver tomado recentemente, ou se puder vir a tomar outros medicamentos. Em particular, não tome Translarna^™ com os antibióticos gentamicina, tobramicina ou estreptomicina administrados na veia. Estes podem afetar sua função renal.

Informe o seu médico se estiver tomando algum dos seguintes medicamentos:

• Aciclovir, adefovir, atorvastatina, benzilpenicilina, bumetanida, captopril, ciclosporina, ciprofloxacino, famotidina, furosemida, ivermectina, metotrexato, olmesartana, omeprazol, oseltamivir, micofenolato de mofetila, fenobarbital, pitavastatina, pravastatina, rifampicina, rosuvastatina, sitagliptina, telmisartana e valsartana.

Alguns destes medicamentos não foram testados com Translarna^™ e seu médico pode decidir monitorar você durante o tratamento.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A eficácia e segurança do atalureno foram avaliadas em 2 estudos placebo-controlados, randomizados, duplo-cegos, de 48 semanas em 404 pacientes do sexo masculino com distrofinopatia resultante de uma mutação sem sentido no gene da distrofina. Os pacientes precisavam apresentar uma confirmação documentada da presença da mutação sem sentido no gene da distrofina conforme determinado por sequenciamento genético. O desfecho primário de eficácia em ambos os estudos foi a alteração da Distância Caminhada durante Seis (6) Minutos (DC6M) na Semana 48 em relação ao valor basal. Os outros desfechos atribuídos em ambos os estudos foram o tempo até a piora persistente de 10% na DC6M, alteração do tempo para correr/caminhar 10 metros na semana 48, alteração do tempo para subir 4 degraus na semana 48 e alteração do tempo para descer 4 degraus na semana 48. Nos estudos clínicos de DMDmn, recomendou-se que o atalureno seja administrado em até 30 minutos após uma refeição.

O Estudo 1 (Fase 2b) avaliou 174 pacientes do sexo masculino com idades compreendidas entre 5 e 20 anos (PTC124- GD-007-DMD). Todos os pacientes tinham de ter capacidade para caminhar ≥ 75 metros sem a necessidade de dispositivos auxiliares durante um teste de denominado Teste de Caminhada de Seis (6) Minutos (TC6M). Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente numa razão de 1:1:1 e receberam atalureno ou placebo 3 vezes ao dia (manhã, tarde e noite), tendo 57 recebido atalureno 40 mg/kg/dia (10, 10, 20 mg/kg), 60 recebido atalureno 80 mg/kg/dia (20, 20, 40 mg/dia) e 57 recebido placebo. Um total de 173 pacientes completaram o estudo. A maioria dos pacientes em todos os grupos de tratamento era caucasiana (90%).

O Estudo 2 (Fase 3) avaliou 230 pacientes do sexo masculino, com idades compreendidas entre 7 e 14 anos. Todos os pacientes tinham de ter capacidade para caminhar ≥150 metros sem a necessidade de dispositivos auxiliares durante o TC6M e possuir valor basal de DC6M igual ou menor que 80% do valor previsto para a sua idade e altura (Geiger, 2007). O uso de corticoides foi necessário para a inclusão no estudo e um regime estável de corticoides foi mantido durante as 48 semanas. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente numa razão de 1:1 e receberam atalureno 40 mg/kg/dia (n=115) ou placebo (n=115) 3 vezes por dia (manhã, tarde e noite). Um total de 221 pacientes completaram o estudo. Aproximadamente 75% dos pacientes em ambos os braços eram caucasianos.

Estudo 1

Na população de intenção de tratar (ITT), a diferença observada na alteração do teste DC6M entre os grupos de atalureno e placebo foi de 29,7 metros (-41,8 m versus -12,9 m para atalureno; valor de p ajustado 0,254) (análise MMRM).

A análise post-hoc foi realizada mediante ajuste para dois pacientes com TC6M considerado inválido na avaliação inicial (devido a lesão em membro inferior) e para inclusão de uma interação “avaliação inicial por visita” no modelo estatístico da análise primária. Todos os dados de eficácia apresentados abaixo para o Estudo 1 representam esta análise post-hoc.

A análise post-hoc do desfecho primário demonstrou que, desde o início do estudo até à Semana 48, os pacientes que receberam atalureno 40 mg/kg/dia apresentaram um declínio médio de 12,9 metros no teste DC6M e os pacientes que receberam placebo apresentaram um declínio médio de 44,1 metros no teste DC6M (PTC124-GD-007-DMD) (Figura 1). Assim, a alteração média observada no teste DC6M, desde o início do estudo até à Semana 48, foi 31,3 metros melhor no braço do atalureno 40 mg/kg/dia do que no braço do placebo (p=0,056, que é um valor ajustado para multiplicidade). Não se observou qualquer diferença entre o atalureno 80 mg/kg/dia e o placebo.

Estes resultados indicam que atalureno 40 mg/kg /dia diminui a perda da capacidade de caminhar em pacientes com distrofia muscular de Duchenne por mutação sem sentido (DMDmn).

Figura 1. Alteração média na Distância Caminhada durante 6 Minutos (Estudo 1)

A análise post-hoc (modelo de risco proporcional de Cox) do período até uma piora persistente de 10% na DC6M, revelou que 26% dos pacientes no braço do atalureno 40 mg/kg/dia tinham progredido na Semana 48, em comparação com 44% no grupo do placebo. A proporção de risco (hazard ratio) do atalureno 40 mg/kg/dia versus placebo foi de 0,51 (p=0,0652 ajustado).

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier do período de tempo até uma piora persistente de 10% na DC6M (Estudo 1)

Nas Medidas Padronizadas de Tempo, testes de tempo necessário para correr/caminhar 10 metros, tempo para subir 4 degraus e tempo para descer 4 degraus, os pacientes tratados com atalureno apresentaram aumentos menores no tempo necessário para correr/caminhar 10 metros, subir 4 degraus e descer 4 degraus, o que sugere uma diminuição da progressão da DMDmn em comparação com o placebo.

A alteração média observada nos testes de tempo de função desde o início do estudo até à Semana 48 foi melhor no braço do atalureno 40 mg/kg/dia do que no braço do placebo no tempo necessário para correr/caminhar 10 metros (melhora de 1,5 segundos; p=0,3393), tempo para subir 4 degraus (melhora de 2,4 segundos; p=0,0467) e tempo para descer 4 degraus (melhora de 1,6 segundos; p=0,2752) (Figura 3). Estes valores p são baseados no teste de Dunnett para múltiplos ajustes.

Figura 3. Alteração média nas Medidas Padronizadas de Tempo (Estudo 1)

Resultados de TC6M em pacientes com DC6M< 350 metros no início do estudo.

Em pacientes com um teste DC6M< 350 metros no início do estudo, a alteração média observada na DC6M desde o início do estudo até à semana 48 foi 68 metros melhor no braço do atalureno 40 mg/kg/dia do que no braço do placebo (p=0,0525).

Nestes pacientes, a alteração média observada nas Medidas Padronizadas de Tempo desde o início do estudo até à semana 48 foi melhor no braço do atalureno 40 mg/kg/dia do que no braço do placebo no tempo necessário para correr/caminhar 10 metros (melhora de 3,5 segundos; p=0,1839), tempo para subir 4 degraus (melhora de 6,4 segundos; p=0,0157) e tempo para descer 4 degraus (melhora de 5,0 segundos; p=0,1149). Não houve ajuste do valor de p para múltiplas análises de subgrupo.

Estudo 2

O Estudo 2 (Fase 3) avaliou 230 pacientes do sexo masculino, com idades compreendidas entre 7 e 14 anos. Todos os pacientes tinham de ter capacidade para caminhar ≥150 metros sem a necessidade de dispositivos auxiliares durante o TC6M e possuir valor basal de DC6M igual ou menor que 80% do valor previsto para a sua idade e altura. O uso de corticoides foi necessário para a inclusão no estudo e um regime estável de corticoides foi mantido durante as 48 semanas. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente numa razão de 1:1 e receberam atalureno 40 mg/kg/dia (n=115) ou placebo (n=115) 3 vezes por dia (manhã, tarde e noite).

Os pacientes tratados com atalureno observaram benefício clínico conforme medido por diferenças numericamente favoráveis, em comparação com placebo nos desfechos de eficácia primários e secundários. Como o desfecho primário (alteração na DC6M desde o início do estudo até à semana 48) não teve significância estatística (p≤0,05), todos os outros valores-p, incluindo aqueles dos desfechos secundários e dos subgrupos, deverão ser considerados nominais.

Na população ITT do Estudo 2, a diferença entre os braços de atalureno e placebo na alteração média na DC6M observada desde o início do estudo até à semana 48 foi 15,4 metros melhor no braço de atalureno 40 mg/kg/dia do que no braço de placebo (PTC124-GD-020-DMD). Num modelo estatístico (ANCOVA), a diferença média estimada foi de 13,0 metros (p=0,213), Figura 4. A separação entre atalureno e placebo foi mantida desde a semana 16 até ao final do estudo.

Figura 4. Alteração média no teste de distância percorrida em 6 minutos (Estudo 2)

Com base em estudos de história natural avaliando a sensibilidade do desfecho primário de DC6M em toda a população clinicamente heterogênea de pacientes deambulatórios com DMDmn, um subgrupo de pacientes com DC6M basal ≥ 300 a <400 metros representa uma população sensível para avaliar os efeitos de atalureno na desaceleração do declínio de DC6M em um estudo clínico de 48 semanas.

Neste grupo de pacientes, no Estudo 2 (Fase 3), a diferença na média na DC6M, entre o basal e a semana 48, foi de 47,2 metros (p = 0,007) (Figura 5).

Figura 5. Alteração média na DCM por Visita, Subgrupo DC6M basal ≥300 a <400metros (Estudo 2)

Ao longo de 48 semanas, os pacientes tratados com atalureno revelaram menor declínio na função muscular, conforme evidenciado pelos aumentos menores no período de tempo necessário para correr/caminhar 10 metros, subir 4 degraus e descer 4 degraus no grupo tratado com atalureno em relação ao de placebo. As diferenças que favorecem o atalureno em comparação com o placebo, em relação às alterações médias nas medidas padronizadas de tempo na semana 48 na população ITT, alcançaram os valores considerados como o limiar para uma diferença clinicamente significativa (alterações ~ 1 a 1,5 segundos), embora a significância estatística nominal não tenha sido alcançada para a maioria dos testes avaliados.

A alteração média nos testes de tempo de função desde o início do estudo até à semana 48 foi melhor no braço de atalureno 40 mg/kg/dia do que no braço de placebo em termos do período de tempo necessário para correr/caminhar 10 metros (melhoria de 1,2 segundos, p=0,117), tempo para subir 4 degraus (melhoria 1,8 segundos, p=0,058) e tempo para descer 4 degraus (melhoria de 1,8 segundos, p=0,012), Figura 6.

Figura 6. Alteração média nas Medidas Padronizadas de Tempo (Estudo 2)

O tempo até piora de 10% na DC6M foi definido como a última vez em que a DC6M não foi 10% pior do que no início do estudo. Na população ITT, a relação de risco para atalureno em comparação com placebo foi 0,75 (p=0,160), representando uma redução de 25% no risco de piora de 10% na DC6M.

Referências Bibliográficas

Estudo Clínico PTC124-GD-007-DMD: A Phase 2b Efficacy and Safety Study of PTC124 in Subjects with Nonsensemutation-mediated Duchenne and Becker Muscular Dystrophy.
Estudo Clínico PTC124-GD-020-DMD: A Phase 3 Efficacy and Safety Study of Ataluren in Patients with Nonsense Mutation Dystrophinopathy.
Geiger R, Strasak A, Treml B, Gasser K, Kleinsasser A, Fischer V, et al.Six-minute walk test in children and adolescents. J Pediatr. 2007;150(4):395-399, 399.e391-392.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Uma mutação sem sentido do DNA resulta num códon de parada prematuro no interior de um RNAm. Este códon de parada prematuro no RNAm, ocasiona a doença ao terminar a tradução antes de ser gerada uma proteína de comprimento completo. O atalureno permite a leitura ribossômica do RNAm que contém esse códon de parada prematuro, o que resulta na produção de uma proteína de comprimento completo.

Efeitos farmacodinâmicos

Experiências in vitro não clínicas com testes de mutações celulares sem sentido e culturas de larvas de peixe numa solução de atalureno demonstraram que o atalureno permitiu a leitura ribossômica, com uma relação dose/resposta em forma de campânula (forma de U invertido). Colocou-se a hipótese de que a relação dose/resposta in vivo poderá também ser em forma de campânula. Porém, os dados in vivo foram muito limitados para confirmar esta hipótese num modelo de camundongos para a DMDmn e em seres humanos.

Estudos in vitro não clínicos sugerem que a exposição contínua ao atalureno pode ser importante para maximizar a atividade e que os efeitos da substância ativa na leitura ribossômica dos códons de parada prematura sofrem uma inversão pouco tempo depois da retirada do atalureno.

Propriedades Farmacocinéticas

A administração de atalureno numa base ajustada ao peso corporal (mg/kg) resultou em exposições semelhantes em estado estacionário (AUC) entre crianças e adolescentes com DMDmn, num amplo intervalo de pesos corporais. Embora o atalureno seja praticamente insolúvel em água, o atalureno é prontamente absorvido após a administração oral na forma de suspensão.

Características gerais do atalureno após a administração

Absorção

Os níveis plasmáticos de pico do atalureno foram atingidos cerca de 1,5 horas após a administração do medicamento na forma de pó para suspensão em pacientes que receberam o medicamento em até 30 minutos depois de uma refeição.

Com base na recuperação da radioatividade na urina num estudo de dose única de atalureno radiomarcado, estima-se que a biodisponibilidade oral seja ≥ 55%. As concentrações plasmáticas do atalureno em estado estacionário aumentam proporcionalmente com o aumento da dose. O estado estacionário foi estabelecido antes da Semana 6 em um estudo.

Em um estudo clínico, a administração de 50 mg/kg de atalureno em sujeitos hígidos após uma refeição rica em gordura teve pouco efeito sobre a C_máx, mas o Tmáx mediano foi retardado em aproximadamente 2 horas e a AUC0_-∞ média aumentou em 35%.

A variação intra-pacientes na concentração plasmática de atalureno em 57 sujeitos que receberam 10, 10, 20 mg/kg foi medida nos momentos 0 e 2 horas após a dose da manhã; a variabilidade intra-sujeito média na concentração pré-dose (C_min) foi de 56,8% e a variabilidade intra-sujeito média na concentração após 2 horas da dose (C2h) foi igual a 38,6%.

Distribuição

In vitro, o atalureno apresenta uma ligação de 99,6% às proteínas plasmáticas humanas, sendo que essa ligação não depende da concentração plasmática. O atalureno não se distribui pelos glóbulos vermelhos. O volume de distribuição aparente é independente da dose após a administração oral e varia de 0,394 a 0,689 L / kg.

Biotransformação

O atalureno é metabolizado por conjugação através das enzimas uridina difosfato glicuronosiltransferase (UGT), sobretudo a UGT1A9, principalmente no fígado e nos rins. 

In vivo, o único metabólito detectado no plasma após a administração oral de atalureno radiomarcado foi o glucuronido atalureno-O-1β-acil; a exposição a este metabolito nos seres humanos correspondeu aproximadamente a 8% da AUC plasmática do atalureno.

Eliminação

A meia-vida plasmática do atalureno varia entre 2 e 6 horas e não é afetada nem pela dose nem pela administração repetida. O mais provável é que a eliminação do atalureno esteja dependente da glicuronidação hepática e renal do atalureno, seguida pela excreção renal e hepática do metabolito glucuronido resultante.

Após uma dose oral única de atalureno radiomarcado, cerca de metade da dose radioativa administrada é recuperada nas fezes, tendo o restante sido recuperado na urina. Na urina, o atalureno inalterado e o metabolito glucuronido acil representam <1% e 49%, respetivamente, da dose administrada.

Linearidade/não linearidade

As concentrações plasmáticas em estado estacionário foram proporcionais à dose no caso das doses de atalureno de 10, 10, 20 mg/kg e 20, 20, 40 mg/kg em um estudo de fase 2b de 48 semanas, não se tendo observado qualquer acúmulo após uma administração repetida. Em um estudo com um número menor de pacientes com DMDmm, a concentração plsmática mínima média (C_min) no Dia 27 foi de 3,4 μg/ml, quando o atalureno foi administrado na dose de 10, 10, 20 mg/kg; em um estudo com pacientes com DMDmm que receberam uma dose de 10, 10, 20 mg/kg, no qual os parâmetros farmacocinéticos foram avaliados nas semanas 1, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42 e 48, as concentrações plasmáticas de atalureno antes da dose (i.e., C_min) e duas horas após a dose foram estáveis no decorrer com C_min variando de 4,3 a 5,5 μg/ml a partir da semana 6.

Características em grupos específicos de voluntários ou pacientes

Idade

Com base nos dados dos pacientes pediátricos participantes dos estudos clínicos para DMDmn, não existe qualquer efeito visível da idade na exposição plasmática ao atalureno nesses pacientes. Não é necessário um ajuste de dose em razão da idade.

Sexo

O sexo feminino não foi estudado nos ensaios clínicos da DMDmn. Contudo, em outras populações, não se observaram efeitos visíveis do sexo na exposição plasmática ao atalureno.

Raça

É improvável que a farmacocinética do atalureno seja afetada de forma significativa pelos polimorfismos da UGT1A9 numa população caucasiana. Devido ao baixo número de outras raças inseridas nos estudos clínicos, não se pode concluir o efeito da UGT1A9 em outros grupos étnicos.

Comprometimento renal

Os pacientes com comprometimento renal devem ser monitorados de perto.

Comprometimento hepático

Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave. Em uma avaliação farmacocinética, conduzida em grupos com comprometimento hepático leve, moderado ou grave versus um grupo controle de sujeitos hígidos, nenhuma diferença aparente na exposição total ao atalureno nos grupos controle, insuficiência hepática leve, moderada ou grave foi observada. Uma diminuição de aproximadamente 40% na exposição total média ao atalureno no grupo de comprometimento hepático moderado versus grupo controle foi observada, provavelmente devido ao tamanho pequeno e à variabilidade da amostra. Em comparação com o grupo controle, a exposição média ao metabólito acil-glicuronídeo aumentou em aproximadamente 16% e 69% nos grupos de comprometimento leve e grave, respectivamente, e diminuiu em aproximadamente 9% no grupo de comprometimento moderado.

Translarna^™ deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15-30°C).

Cada dose preparada deve ser administrada imediatamente após a preparação.

A dose preparada deve ser descartada caso não seja administrada no prazo de 24 horas após a preparação, se mantida refrigerada (2-8°C) ou no prazo de 3 horas à temperatura ambiente (15-30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Grânulos brancos ou quase brancos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.5770.0001

Responsável Técnica:
Ana Beatriz Maciel da Fonseca
CRF/SP: 27.304

Registrado e Importado por:
PTC Farmaceutica do Brasil Ltda.
Rua Conceição de Monte Alegre, nº 198, Andar 17
São Paulo – SP – Brasil
CNPJ: 25.210.463/0001-09

Fabricado por:
Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc.
Horsham - Estados Unidos da América
Ou
Rovi Pharma Industrial Services, S.A.
Madrid - Espanha

Embalado por:
Almac Pharma Services Limited
Craigavon - Reino Unido
Ou
Rovi Pharma Industrial Services, S.A.
Madrid - Espanha
Ou
AndersonBrecon Inc.
Rockford – Estados Unidos da América

SAC
0800 7621074

Venda sob prescrição médica.