Visabelle 2mg, caixa com 84 comprimidos

Tratamento da endometriose.

Dienogeste não deve ser utilizado na presença de qualquer uma das condições listadas abaixo, as quais são parcialmente provenientes de informação sobre outros medicamentos contendo somente progestógeno.

Caso a paciente apresente qualquer uma dessas condições durante o uso de Dienogeste, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente:

• Distúrbio tromboembólico venoso em atividade;
• Presença ou histórico de doença cardiovascular e arterial (por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença cardíaca isquêmica);
• Diabetes mellitus com envolvimento vascular;
• Presença ou histórico de hepatopatia grave enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal;
• Presença ou histórico de tumor hepático (benigno ou maligno);
• Suspeita ou diagnóstico de neoplasias dependentes de hormônios sexuais;
• Sangramento vaginal não diagnosticado;
• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos componentes da formulação.

Uso oral.

A ingestão dos comprimidos de Dienogeste pode ser iniciada em qualquer dia do ciclo menstrual.

A dose de Dienogeste é de um comprimido por dia sem intervalo de pausa, tomado, preferencialmente, no mesmo horário todos os dias, com um pouco de líquido, se necessário. Os comprimidos devem ser tomados continuamente, independentemente de sangramento vaginal.

Ao término de uma cartela, a próxima deve ser iniciada, sem interrupção.

A eficácia de Dienogeste pode estar reduzida em caso de esquecimento da tomada de comprimidos, vômito e/ou diarreia (se ocorrer dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido). Em caso de comprimido(s) esquecido(s), a mulher deve tomar apenas um comprimido assim que se lembrar e continuar no dia seguinte a tomar os comprimidos no horário habitual. Um comprimido não absorvido devido a vômito ou diarreia deve ser igualmente substituído por outro comprimido.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes pediátricas

Dienogeste não é indicado para crianças e jovens antes da menarca.

A eficácia de Dienogeste foi demonstrada no tratamento de dor pélvica associada a endometriose em pacientes adolescentes (12 a 18 anos), com perfil geral de segurança e tolerabilidade favorável.

O uso de Dienogeste em adolescentes, durante um período de tratamento de 12 meses foi associado com uma redução média da Densidade Mineral Óssea (DMO) da coluna lombar de 1,2%. Após a interrupção do tratamento, a DMO voltou a aumentar nestas pacientes.

A perda da DMO é particularmente preocupante durante a adolescência e início da fase adulta, período crítico de formação óssea. Não se sabe se a diminuição da DMO nesta população irá diminuir o pico de massa óssea e aumentar o risco de fraturas futuras na vida adulta.

Portanto, o médico deve avaliar os benefícios de Dienogeste contra os possíveis riscos para cada paciente adolescente individualmente.

População geriátrica

Não há indicação relevante para o uso de Dienogeste na população geriátrica.

Pacientes com alteração hepática

Dienogeste é contraindicado em pacientes com presença ou histórico de doença hepática grave.

Pacientes com alteração renal

Não há dados que sugiram a necessidade de ajuste de dose em pacientes com alteração renal.

Antes de iniciar o tratamento com Dienogeste, deve-se excluir a possibilidade de gravidez . Durante o tratamento, as pacientes devem ser orientadas a utilizar métodos contraceptivos não hormonais (por exemplo, método de barreira), caso seja necessário prevenir a gravidez.

Dienogeste não foi investigado quanto à eficácia contraceptiva, mas foi demonstrado em um estudo envolvendo 8 mulheres, que 1 mg de Dienogeste é capaz de induzir a um estado anovulatório após 1 mês de tratamento.

Gestações que ocorrem entre usuárias de contraceptivos contendo somente progestógeno (por exemplo, minipílula) têm maior probabilidade de serem ectópicas do que as gestações entre usuárias de contraceptivos orais combinados. Portanto, em mulheres com histórico de gravidez extrauterina ou de alteração da função das trompas, o uso de Dienogeste deve ser decidido apenas após cuidadosa avaliação da relação risco/benefício.

Dienogeste é um medicamento que contém somente progestógeno, portanto, deve-se considerar que as precauções e advertências para o uso de todos os medicamentos que contêm somente progestógeno são válidas também para o seu uso, embora nem todas as precauções e advertências estejam baseadas em achados dos estudos clínicos realizados com Dienogeste.

Caso qualquer uma das condições/fatores de risco descritos abaixo esteja presente ou se agrave, deve-se analisar individualmente a relação risco/benefício antes de iniciar ou continuar o tratamento com Dienogeste.

Distúrbios circulatórios

A partir de estudos epidemiológicos, há pouca evidência de associação entre o uso de medicamentos contendo somente progestógeno e o risco aumentado de infarto do miocárdio ou tromboembolismo cerebral. O risco de eventos cerebrais e cardiovasculares está mais relacionado ao aumento da idade, hipertensão e tabagismo. Em mulheres com hipertensão, o risco de acidente vascular cerebral pode ser levemente aumentado por medicamentos contendo somente progestógeno.

Alguns estudos indicam que pode haver risco levemente aumentado de tromboembolismo venoso (trombose venosa profunda, embolia pulmonar), sem significância estatística, associado ao uso de medicamentos contendo somente progestógeno.

Fatores de risco para tromboembolismo venoso (TEV) geralmente reconhecidos incluem:

• Histórico pessoal ou familiar positivo (TEV em um irmão ou parente em idade relativamente jovem), idade, obesidade, imobilização prolongada, cirurgia de grande porte ou trauma extenso. Em caso de imobilização prolongada, é recomendável descontinuar o uso de Dienogeste (no caso de cirurgia eletiva, com pelo menos 4 semanas de antecedência) e não reiniciar o tratamento até que sejam decorridas 2 semanas após a recuperação completa da mobilidade.

O risco aumentado de tromboembolismo no puerpério deve ser considerado.

O tratamento deve ser interrompido imediatamente caso haja suspeita ou sintomas de evento trombótico venoso ou arterial.

Tumores

Em uma metanálise de 54 estudos epidemiológicos foi relatado leve aumento do risco relativo (RR = 1,24) de câncer de mama diagnosticado em usuárias de contraceptivos orais (COs), principalmente aqueles contendo a combinação progestógeno-estrogênio. O excesso de risco desaparece gradualmente ao longo dos 10 anos subsequentes à suspensão do contraceptivo oral combinado (COC). Uma vez que o câncer de mama é raro em mulheres com menos de 40 anos, o aumento de cânceres de mama diagnosticados em usuárias atuais e recentes de COCs é pequeno em relação ao risco global de câncer de mama. O risco de ter câncer de mama diagnosticado em usuárias de pílulas contendo somente progestógeno é possivelmente de magnitude semelhante àquele associado ao COC. No entanto, para medicamentos contendo somente progestógeno, a evidência é baseada em populações de usuárias muito menores e, portanto, é menos conclusiva do que para COCs. Estes estudos não fornecem evidência de relação causal. O padrão observado de aumento de risco pode ser devido ao diagnóstico mais precoce de câncer de mama em usuárias de COCs, aos efeitos biológicos dos COCs ou à combinação de ambos. Casos de câncer de mama diagnosticados em usuárias habituais de COCs tendem a ser clinicamente menos avançados do que os diagnosticados em mulheres que nunca utilizaram COCs.

Em casos raros, tumores hepáticos benignos, e ainda mais raramente, tumores hepáticos malignos foram relatados em usuárias de substâncias hormonais, tais como a contida em Dienogeste. Em casos isolados, estes tumores provocaram hemorragias intraabdominais com risco para a vida da paciente. A possibilidade de tumor hepático deve ser considerada no diagnóstico diferencial em caso de dor abdominal superior intensa, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal em usuárias de Dienogeste.

Alterações no padrão de sangramento

O tratamento com Dienogeste afeta o padrão de sangramento menstrual na maioria das mulheres.

Sangramento uterino, por exemplo, em mulheres com adenomiose ou leiomiomatose uterinas, pode ser agravado pelo uso de Dienogeste. Se o sangramento for intenso e contínuo, ao longo do tempo pode levar à anemia (grave em alguns casos). Nestes casos, deve-se considerar a descontinuação de Dienogeste.

Alterações na Densidade Mineral Óssea (DMO)

O uso de Dienogeste em adolescentes (12 a 18 anos), durante um período de tratamento de 12 meses, foi associado com uma redução média de 1,2% na Densidade Mineral Óssea (DMO) na coluna lombar. Após a interrupção do tratamento, a DMO voltou a aumentar nestas pacientes.

A perda de DMO é particularmente preocupante durante a adolescência e início da fase adulta, período crítico de formação óssea. Não se sabe se a diminuição da DMO nesta população irá diminuir o pico de massa óssea e aumentar o risco de fraturas na vida adulta.

Portanto, o médico deve avaliar os benefícios de Dienogeste contra os possíveis riscos para cada paciente adolescente individualmente, considerando também a presença de fatores de risco significativos para osteoporose (por exemplo, doença óssea metabólica, histórico familiar de osteoporose, índice de massa corporal baixo ou distúrbios alimentares, tais como anorexia nervosa ou bulimia, uso crônico de medicamentos que podem reduzir a massa óssea, por exemplo anticonvulsivantes ou corticosteroides, fratura prévia por trauma leve, abuso de álcool e/ou tabagismo).

A ingestão adequada de cálcio e vitamina D, seja a partir da dieta ou de suplementos, é importante para a saúde óssea de mulheres de todas as idades.

Não foi observada diminuição da DMO em adultos.

Outras condições

Pacientes que apresentam histórico de depressão devem ser cuidadosamente observados e o medicamento deve ser descontinuado em caso de agravamento da depressão.

De modo geral, Dienogeste parece não afetar a pressão arterial em mulheres normotensas. Entretanto, caso hipertensão clinicamente significativa se desenvolva e se mantenha durante o uso de Dienogeste, recomenda-se descontinuar o uso do medicamento e tratar a hipertensão.

Recorrência de icterícia colestática e/ou prurido que ocorreram durante gravidez ou uso anterior de esteroides sexuais requer a descontinuação de Dienogeste.

Dienogeste pode apresentar leve efeito sobre a resistência periférica à insulina e tolerância à glicose. Mulheres diabéticas, sobretudo aquelas com histórico de diabetes mellitus gestacional, devem ser cuidadosamente observadas durante o uso de Dienogeste.

Ocasionalmente pode ocorrer cloasma, principalmente em mulheres com histórico de cloasma gravídico. Mulheres com tendência a cloasma devem evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta durante o tratamento com Dienogeste.

Podem ocorrer folículos ovarianos persistentes (frequentemente referidos como cistos funcionais de ovário) durante o uso de Dienogeste. A maioria destes folículos é assintomática, embora alguns possam ser acompanhados de dor pélvica.

Exames médicos

Deve-se obter histórico médico completo, bem como realizar exames físico e ginecológico antes do início ou reinstituição do uso de Dienogeste, considerando os itens descritos em Quais as contraindicações do Dienogeste? e Quais cuidados devo ter ao usar o Dienogeste?. Estes acompanhamentos devem ser repetidos regularmente durante o tratamento com Dienogeste. A frequência e a natureza destas avaliações devem ser individualizadas para cada mulher, mas em geral, devem dedicar atenção especial à pressão arterial, mamas, abdome e órgãos pélvicos, e incluir citologia cervical.

Gravidez, Lactação e Fertilidade

Gravidez

Dados sobre o uso de Dienogeste em mulheres grávidas são limitados. Estudos em animais e dados de mulheres expostas ao Dienogeste durante a gestação não revelaram riscos especiais para a gravidez, o desenvolvimento embrionário/fetal, o nascimento ou o desenvolvimento pós-natal para humanos. Entretanto, Dienogeste não deve ser administrado a mulheres grávidas uma vez que não há necessidade de tratar a endometriose durante a gravidez.

Categoria B – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

O tratamento com Dienogeste durante a lactação não é recomendado.

Propriedades físico-químicas e dados de animais indicam que o Dienogeste é excretado no leite materno. Deve-se optar por descontinuar a amamentação ou o tratamento com Dienogeste, levando-se em consideração os benefícios da amamentação para a criança e os da terapia para a mulher.

Fertilidade

Com base nos dados disponíveis, a ovulação é inibida na maioria das pacientes durante o tratamento com Dienogeste. Entretanto, Dienogeste não é um contraceptivo.

Caso seja necessário prevenir a gravidez, deve-se utilizar um método contraceptivo não hormonal.

Com base nos dados disponíveis, o ciclo menstrual retorna ao normal no período de 2 meses após a interrupção do tratamento com Dienogeste.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não são conhecidos.

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas são mais frequentes durante os primeiros meses após o início da ingestão de Dienogeste e diminuem ao longo do tratamento. As seguintes reações adversas foram relatadas em usuárias de Dienogeste.

As reações adversas relatadas mais frequentemente durante o tratamento com Dienogeste que foram consideradas pelo menos possivelmente relacionadas ao Dienogeste foram:

• Cefaleia (9,0%), desconforto nas mamas (5,4%), humor deprimido (5,1%) e acne (5,1%).

Lista tabulada das reações adversas

Tabela 1, frequências das reações adversas ao medicamento de acordo com a classificação por sistema corpóreo (MedDRA SOCs) relatadas com Dienogeste estão resumidas na tabela abaixo. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de frequência. As frequências são definidas como comum (≥ 1/100 a < 1/10) e incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100)*. As frequências estão baseadas nos dados agrupados de 4 estudos clínicos, incluindo 332 pacientes (100,0%).

Tabela 1: Frequência relativa categorizada de mulheres (número e % de mulheres) com reações adversas ao medicamento, por MedDRA SOC, grupo de 2 mg de Dienogeste - com base em dados agrupados de quatro ensaios clínicos, incluindo 332 pacientes (100%)

* Foi utilizado o termo MedDRA (versão 11.0) mais apropriado para descrever uma determinada reação adversa. Sinônimos ou condições relacionadas não estão listados, mas também devem ser considerados.
¹ Distúrbios do sono consistem em distúrbio do sono (5; 1,5%), insônia (2; 0,6%).
² Dor abdominal consiste em dor no abdome (5; 1,5%), dor abdominal inferior (5; 1,5%), dor abdominal superior (2; 0,6%).
³ Inflamação gastrintestinal consiste em inflamação gastrintestinal (1; 0,3%), gastrite (1; 0,3%).
⁴ Infecção do trato urinário consiste em infecção do trato urinário (1; 0,3%), cistite (1; 0,3%).
⁵ Desconforto nas mamas consiste em desconforto nas mamas (11; 3,3%), ingurgitamento das mamas (4; 1,2%), dor nas mamas (3; 0,9%).
⁶ Cisto ovariano consiste em cisto ovariano (9; 2,7%), cisto ovariano hemorrágico (1; 0,3%).
⁷ Sangramento vaginal/uterino incluindo gotejamento (“spotting”) consiste de sangramento uterino disfuncional (1; 0,3%), metrorragia (1; 0,3%), menorragia (1; 0,3%), hemorragia uterina (1; 0,3%), hemorragia vaginal (1; 0,3%).
⁸ De acordo com os registros de sangramento, ocorreram irregularidades no sangramento menstrual mais frequentemente, mas de modo geral, não foram relatados como reação adversa pelas pacientes. Veja o texto abaixo da tabela para mais informações.
⁹ Ressecamento vulvovaginal consiste em ressecamento vulvovaginal (2; 0,6%), ressecamento da mucosa vaginal (1; 0,3%).
¹⁰ Corrimento genital consiste em corrimento genital (1; 0,3%), corrimento vaginal (1; 0,3%).
¹¹ Condições astênicas consistem em fadiga (6; 1,8%), astenia (2; 0,6%), mal-estar (2; 0,6%).
¹² Edema consiste em edema (1; 0,3%), edema facial (1; 0,3%).

Descrição das reações adversas selecionadas

Irregularidades do sangramento uterino

Os padrões de sangramento menstrual foram avaliados sistematicamente utilizando os diários das pacientes, e foram analisados utilizando o método do período de referência de 90 dias (OMS).

Durante o primeiro período de referência (por exemplo, primeiros 90 dias de tratamento com Dienogeste), os seguintes padrões de sangramento foram observados (n = 290; 100%):

Amenorreia (1,7%), sangramento pouco frequente (27,2%), sangramento frequente (13,4%), sangramento irregular (35,2%), sangramento prolongado (38,3%), sangramento normal, isto é, nenhuma das categorias anteriores (19,7%)⁸.

Durante o quarto período de referência os seguintes padrões de sangramento foram observados (n = 149; 100%):

• Amenorreia (28,2%), sangramento pouco frequente (24,2%), sangramento frequente (2,7%), sangramento irregular (21,5%), sangramento prolongado (4,0%), sangramento normal, isto é, nenhuma das categorias anteriores (22,8%) XIII. Alterações nos padrões de sangramento menstrual foram relatados apenas ocasionalmente como reações adversas pelas pacientes (veja Tabela 1).

⁸ Totaliza mais de 100% porque uma paciente pode ser enquadrada em mais de uma categoria simultaneamente, por exemplo “sangramento frequente” e “sangramento irregular”.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Deve-se consultar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado concomitantemente para verificar possíveis interações.

Efeitos de outros medicamentos sobre Dienogeste

As progestinas, incluindo o Dienogeste, são metabolizadas principalmente pela enzima 3A4 do sistema do citocromo P450 (CYP3A4) localizado na mucosa intestinal e no fígado.

Portanto, indutores ou inibidores do CYP3A4 podem afetar o metabolismo de um progestógeno.

A depuração aumentada de hormônios sexuais devido à indução enzimática pode diminuir o efeito terapêutico de Dienogeste e resultar em reações adversas, tais como, alterações no perfil de sangramento uterino.

A depuração reduzida de hormônios sexuais devido à inibição enzimática pode aumentar a exposição ao Dienogeste e resultar em reações adversas.

Substâncias que aumentam a depuração de hormônios sexuais (redução da eficácia pela indução enzimática), por exemplo:

Fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e possivelmente também oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo erva-de-São João.

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento. De modo geral, observa-se indução enzimática máxima dentro de algumas semanas. Após a interrupção do tratamento a indução enzimática pode ser mantida durante aproximadamente 4 semanas.

O efeito indutor da rifampicina sobre o CYP3A4 foi estudado em mulheres sadias na pósmenopausa. A coadministração de rifampicina com comprimidos de valerato de estadiol/Dienogeste causou quedas significativas das concentrações no estado de equilíbrio e nas exposições sistêmicas do Dienogeste. A exposição sistêmica ao Dienogeste no estado de equilíbrio, medida pela área sob a curva (0 – 24h), foi diminuída em cerca de 83%.

Substâncias com efeitos variáveis na depuração de hormônios sexuais, por exemplo:

Quando coadministrados com hormônios sexuais, muitos inibidores das proteases e inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa dos vírus da imunodeficiência humana (HIV) e da hepatite C (HCV), podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas da progestina. Em alguns casos, estas alterações podem ser clinicamente relevantes.

Substâncias que diminuem a depuração de hormônios sexuais (inibidores enzimáticos)

O Dienogeste é um substrato da enzima 3A4 do citocromo P450 (CYP).

Inibidores potentes e moderados do CYP3A4, tais como antifúngicos azólicos (por exemplo, itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, macrolídeos (por exemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toranja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas desta progestina.

Em um estudo que investigou o efeito de inibidores do CYP3A4 (cetoconazol, eritromicina) na combinação valerato de estradiol/Dienogeste, os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio de Dienogeste aumentaram. A coadministração com o potente inibidor cetoconazol resultou em aumento de 2,86 vezes da AUC (0 – 24 h) de Dienogeste, no estado de equilíbrio para o Dienogeste. Quando coadministrado com o inibidor moderado eritromicina, a AUC (0 – 24 h) de Dienogeste no estado de equilíbrio aumentou em 1,62 vezes. A relevância clínica destas interações é desconhecida.

Efeitos do Dienogeste em outros medicamentos

Com base em estudos de inibição in vitro, é improvável que haja interação clinicamente relevante entre Dienogeste e o metabolismo de outros medicamentos mediado pelo citocromo P450.

Outras formas de interação

O uso de progestinas pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos do fígado, da tireoide, das funções renal e adrenal, níveis plasmáticos de proteínas (carreadoras), por exemplo, frações lipoproteicas/lipídicas, parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e fibrinólise. De modo geral, as alterações laboratoriais permanecem dentro da faixa normal.