Zoely 2,5mg + 1,5mg, caixa com 72 comprimidos revestidos + 12 placebo

Via oral.

Os comprimidos devem ser tomados todos os dias aproximadamente à mesma hor independentemente das refeições. Os comprimidos devem ser tomados com um pouco de líquido de acordo com a necessidade, e pela ordem indicada no blister. São fornecidas etiquetas autocolantes com os 7 dias da semana. A mulher deve escolher a etiqueta autocolante que começa com o dia em que ela inicia a toma dos comprimidos e colá-la no blister.

Como iniciar Zoely

Sem uso prévio de um contracetivo hormonal (no mês anterior)

A toma do comprimido deve iniciar-se no 1º dia do ciclo natural da mulher (isto é, no primeiro dia da menstruação). Ao proceder desta forma, não são necessárias medidas contracetivas adicionais. Mudar de um contracetivo hormonal combinado (contracetivo oral combinado (COC), anel vaginal ou sistema transdérmico)

A mulher deve iniciar Zoely, preferencialmente, no dia a seguir ao último comprimido ativo (o ultimo comprimido que contém as substâncias ativas) do COC anterior mas, o mais tardar, no dia seguinte ao intervalo habitual sem comprimidos ou com comprimidos placebo do COC anterior. No caso de ter sido utilizado um anel vaginal ou sistema transdérmico, a mulher deve iniciar a toma de Zoely, preferencialmente, no dia da remoção mas, o mais tardar, quando a próxima aplicação deveria ser realizada.

Mudar de um método só com progestagénio (mini-pílula, implante, injetável) ou de um Dispositivo de Libertação Intrauterino (DLIU)

A mulher pode mudar da minipílula em qualquer dia e Zoely deve ser iniciado no dia seguinte. Um implante ou um DLIU podem ser removidos em qualquer dia e Zoely deve ser iniciado no dia da remoção. Ao mudar de um injetável, Zoely deve ser iniciado no dia em que a próxima injeção deveria ser administrada. Em todos estes casos, a mulher deve ser aconselhada a usar um método de barreira adicional até a mulher completar 7 dias de toma ininterrupta de comprimidos ativos brancos.

Após um aborto ocorrido no primeiro trimestre

A mulher pode iniciar imediatamente. Ao proceder desta forma, não são necessárias medidas contracetivas adicionais.

Após um parto ou um aborto ocorrido no segundo trimestre

A mulher deve ser aconselhada a iniciar entre o 21º e 28º dia após o parto ou um aborto ocorrido no segundo trimestre. No caso de iniciar mais tarde, a mulher deve ser aconselhada a usar adicionalmente um método de barreira até completar 7 dias de toma ininterrupta de comprimidos ativos brancos.

Contudo, se já tiver ocorrido uma relação sexual, deve ser excluída a possibilidade de gravidez antes de iniciar o COC ou a mulher deve esperar pelo seu primeiro período menstrual.

Para mulheres a amamentar, ver "Quais cuidados devo ter ao usar o Zoely?".

Aconselhamento em caso de perturbações gastrointestinais

Em caso de perturbações gastrointestinais graves (p. ex., vómitos ou diarreia), a absorção das substâncias ativas pode não ser completa e devem ser tomadas medidas contracetivas adicionais.

Se ocorrerem vómitos no período de 3 a 4 horas após a toma de comprimidos brancos, deve ser considerado que o comprimido não foi tomado e um novo comprimido deve ser tomado assim que possível. O novo comprimido deve ser tomado dentro das 24 horas em relação à hora da toma habitual dos comprimidos, se for possível. O próximo comprimido deve ser tomado à hora habitual. Se passarem 24 horas ou mais desde que o último comprimido foi tomado, é aplicável o conselho relacionado com o esquecimento de comprimidos descrito em "Como usar o Zoely?". No caso da mulher não querer alterar o seu esquema habitual de toma de comprimidos, terá que tomar o(s) comprimido(s) branco(s) adicional(ais) necessário(s) de outro blister.

Como atrasar ou alterar um período menstrual

Para atrasar um período menstrual, a mulher deve continuar com outro blister de Zoely, sem tomar os comprimidos placebo amarelos do atual blister. Este prolongamento pode estender-se por tanto tempo quanto o desejado até ao final dos comprimidos ativos brancos do segundo blister. A toma regular de Zoely deve então ser retomada após a toma dos comprimidos placebo amarelos do segundo blister.

Durante este prolongamento, podem ocorrer hemorragias intra-cíclicas ou spotting. Para alterar o período menstrual para um dia da semana diferente daquele a que a mulher está habituada com o seu esquema atual, ela pode ser aconselhada a encurtar a fase de comprimidos placebo amarelos que possui a duração máxima de 4 dias. Quanto mais curto for o intervalo, maior é o risco de não ocorrer a hemorragia de privação e de ocorrerem hemorragias intra-cíclicas e spotting durante a toma do segundo blister (tal como quando se atrasa um período menstrual).

Posologia do Zoely

---

Tomar um comprimido por dia durante 28 dias consecutivos. Cada blister começa com 24 comprimidos ativos brancos, seguidos de 4 comprimidos placebo amarelos. O blister seguinte é iniciado imediatamente após o final do blister anterior, sem qualquer intervalo na toma do comprimido diário e independentemente da presença ou ausência de hemorragia de privação.

Habitualmente, a hemorragia de privação surge no 2º ou 3ºdia após a toma do último comprimido branco e pode não ter terminado antes de iniciar o próximo blister. Ver "Quais cuidados devo ter ao usar o Zoely?".

Populações especiais

Compromisso renal

Embora não estejam disponíveis dados em doentes com compromisso renal, é pouco provável que o compromisso renal afete a eliminação do acetato de nomegestrol e do estradiol.

Compromisso hepático

Não foram realizados estudos clínicos em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que o metabolismo das hormonas esteroides pode estar comprometido em doentes com doença hepática grave, não é indicado o uso de Zoely nestas mulheres até que os valores da função hepática tenham regressado ao normal.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Zoely?

---

O seguinte conselho apenas se aplica ao esquecimento dos comprimidos ativos brancos:

Se o atraso na toma de qualquer comprimido ativo for inferior a 24 horas, não há redução da proteção contracetiva. A mulher deve tomar o comprimido logo que se lembre e deve continuar a tomar os restantes comprimidos à hora habitual.

Se o atraso na toma de qualquer comprimido ativo for de 24 horas ou superior, pode haver redução da proteção contracetiva.

Em caso de esquecimento de comprimidos, devem ser seguidas duas regras básicas:

• São necessários 7 dias de toma ininterrupta de “comprimidos ativos brancos” para alcançar uma adequada supressão do eixo hipotálamo-hipófise-ovário.
• Quanto maior for o número de “comprimidos ativos brancos” esquecidos e mais perto se estiver da toma dos 4 comprimidos placebo amarelos, maior é o risco de gravidez.

Dia 1-7

A mulher deve tomar o último comprimido branco esquecido logo que se lembre, mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Posteriormente, deve continuar a tomar os comprimidos à hora habitual. Para além disso, deve ser utilizado um método de barreira, como um preservativo, até que a mulher complete 7 dias de toma ininterrupta dos comprimidos brancos. No caso de ter ocorrido relação sexual nos 7 dias anteriores, deve ser considerada a possibilidade de gravidez.

Dia 8-17

A mulher deve tomar o último comprimido branco esquecido logo que se lembre, mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Posteriormente, deve continuar a tomar os comprimidos à hora habitual. Tendo em consideração que a mulher tomou os seus comprimidos corretamente nos 7 dias anteriores ao comprimido esquecido, não é necessário utilizar precauções contracetivas adicionais. Contudo, se a mulher se esquecer de tomar mais do que 1 comprimido, deve ser aconselhada a utilizar precauções adicionais até que complete 7 dias de toma ininterrupta dos comprimidos brancos.

Dia 18-24

O risco de redução da eficácia é eminente dada a proximidade do intervalo com comprimidos placebo amarelos. No entanto, é ainda possível prevenir a redução da eficácia contracetiva através de um ajuste no esquema de toma dos comprimidos. Ao aderir a qualquer uma das duas opções seguintes, não há necessidade de utilizar precauções contracetivas adicionais, desde que nos 7 dias anteriores ao primeiro comprimido esquecido a mulher tenha tomado todos os comprimidos corretamente. Se não for o caso, ela deve seguir a primeira destas duas opções e tomar também precauções adicionais nos próximos 7 dias.

• A mulher deve tomar o último comprimido esquecido logo que se lembre, mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Posteriormente, deve continuar a tomar os comprimidos à hora habitual até os comprimidos ativos serem utilizados. Os 4 comprimidos placebo da última linha devem ser rejeitados. O blister seguinte deve ser iniciado imediatamente. É pouco provável que a mulher tenha uma hemorragia de privação até ao final dos comprimidos ativos do segundo blister, mas podem ocorrer pequenas hemorragias (spotting) ou hemorragias intra-ciclícas durante os dias em que toma comprimidos.
• A mulher também pode ser aconselhada a interromper a toma de comprimidos ativos do blister atual. Posteriormente, deve tomar os comprimidos placebo da última linha no máximo durante 3 dias para que o número total de comprimidos placebo mais os comprimidos ativos brancos esquecidos não seja superior a 4 e, posteriormente, prosseguir com o blister seguinte.

Se a mulher se esqueceu de tomar comprimidos e, posteriormente, não tiver hemorragia de privação durante a fase de comprimidos placebo, deve ser considerada a possibilidade de uma gravidez.

Tenha em atenção: Se a mulher não tem certeza do número ou cor de comprimidos esquecidos e qual opção de aconselhamento seguir, deverá ser usado um método de barreira até que a mulher complete 7 dias de toma ininterrupta dos comprimidos ativos brancos.

Esquecimento de comprimidos placebo amarelos

Não há redução da proteção contracetiva. Os comprimidos amarelos a partir da última (4ª) linha do blister podem ser rejeitados. No entanto, os comprimidos esquecidos devem ser rejeitados para evitar o prolongamento não intencional da fase de comprimidos placebo.

Se se manifestar alguma das situações ou fatores de risco abaixo mencionados, a adequação da utilização de Zoely deve ser discutida com a mulher.

Em caso de agravamento, ou primeira manifestação de qualquer uma destas situações ou fatores de risco, a mulher deve ser aconselhada a contactar o seu médico para decidir se o uso de Zoely deve ser descontinuado. Todos os dados referidos a seguir baseiam-se em dados epidemiológicos obtidos com os CHCs contendo etinilestradiol. Zoely contém 17ß-estradiol. Uma vez que não existem ainda dados epidemiológicos com CHCs contendo estradiol, considera-se que as advertências são aplicáveis ao uso de Zoely.

Risco de tromboembolismo venoso (TEV)

O uso de qualquer contracetivo hormonal combinado (CHC) aumenta o risco de tromboembolismo venoso (TEV) em comparação com a não utilização. Os contracetivos contendo levonorgestrel, norgestimato ou noretisterona estão associados ao menor risco de TEV. Ainda não é conhecido como o risco de Zoely se compara a estes contracetivos de risco inferior. A decisão de usar qualquer outra pílula que não as de risco inferior de TEV deve ser tomada apenas depois de discussão com a mulher para se certificar que ela compreende o risco de TEV com CHC, como os seus fatores de riscos atuais influenciam esse risco, e que o seu risco de TEV é maior no primeiro ano que utiliza CHC pela primeira vez. Existe também alguma evidência de que o risco está aumentado quando se reinicia um CHC após paragem de 4 semanas ou mais.

Em mulheres que não usam um CHC e que não estão grávidas cerca de 2 em 10.000 mulheres irão desenvolver um TEV ao longo de um período de um ano. No entanto, em qualquer mulher, o risco pode ser bem maior, dependendo dos seus fatores de risco subjacentes (ver abaixo).

Estudos epidemiológicos em mulheres que usam contracetivos hormonais combinados de baixa dosagem (< 50 μg de etinilestradiol) demonstraram que entre 6 e 12 em 10.000 mulheres, irão desenvolver um TEV num ano.

É estimado que em 10.000 mulheres que usam um CHC contendo levonorgestrel cerca de 61 irão desenvolver um TEV num ano.

Não é ainda conhecido como o risco de TEV com CHCs que contenham acetato de nomegestrol em combinação com estradiol se compara com o risco de CHCs contendo baixas doses de levonorgestrel.

O número de TEVs por ano com CHCs de baixa dose é menor do que o número esperado em mulheres grávidas ou no período pós-parto.

O TEV pode ser fatal em 1-2% dos casos.

Foram notificados casos de tromboses extremamente raros noutros vasos sanguíneos, por exemplo veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais ou da retina em utilizadoras de CHCs.

Fatores de risco para TEV

O risco de complicações tromboembólicas venosas em utilizadoras de CHC pode estar substancialmente aumentado em mulheres com fatores de risco adicionais, particularmente se existem fatores de risco múltiplos (ver tabela).

Zoely é contraindicado se uma mulher tem múltiplos fatores de risco que a colocam num risco elevado de trombose venosa. Se uma mulher tem mais de um fator de risco, é possível que o aumento do risco seja maior do que a soma dos fatores individuais – neste caso o seu risco total de TEV deve ser considerado. Se o balanço entre os benefícios e os riscos for considerado negativo, não deve ser prescrito um CHC.

Tabela: Fatores de risco para TEV

Fator de risco	Comentários
Obesidade (índice de massa corporal superior a 30 kg/m2)	O risco aumenta substancialmente à medida que o IMC aumenta. É particularmente importante considerar se outros fatores de risco estão também presentes
Imobilização prolongada, grande cirurgia, qualquer cirurgia nas pernas ou pélvis, neurocirurgia, ou trauma major Nota: imobilização temporária incluindo viagem aérea > 4 horas também pode ser um fator de risco para TEV, particularmente em mulheres com outros fatores de risco.	Nestas situações é aconselhável que se descontinue a pílula (nos casos de cirurgia eletiva no mínimo 4 semanas antes) e não reiniciar até 2 semanas depois de completa retoma da mobilidade. Um outro método de contraceção deve ser usado para evitar uma gravidez não intencional. Deve ser considerado um tratamento antitrombótico se Zoely não tiver sido descontinuado antecipadamente.
Antecedentes familiares positivos (tromboembolismo venoso num irmão ou algum dos pais particularmente numa idade relativamente jovem, por exemplo, antes dos 50 anos de idade)	Caso se suspeite de uma predisposição hereditária, a mulher deve ser referenciada a um especialista para aconselhamento antes de decidir tomar qualquer CHC.
Outras condições médicas associadas com TEV	Cancro, lúpus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico urémico, doença inflamatória intestinal crónica (doença de Crohn ou colite ulcerosa) e anemia falciforme
Aumento da idade	Particularmente acima de 35 anos

Ponto médio do intervalo 5-7 por 10.000 mulheres/ano, baseado num risco relativo para os CHCs contendo levonorgestrel versus aproximadamente 2,3 a 3,6 para a não utilização.

• Não existe consenso acerca do possível papel das veias varicosas e da tromboflebite superficial no aparecimento ou progressão de uma trombose venosa.
• O risco aumentado de tromboembolismo na gravidez, e particularmente no período de semanas do puerpério, deve ser considerado (para informação acerca de “Gravidez e aleitamento” ver "Quais cuidados devo ter ao usar o Zoely?").

Sintomas de TEV (trombose venosa profunda e embolia pulmonar)

No caso de sintomas as mulheres devem ser aconselhadas a procurar um médico urgentemente e informar o profissional de saúde de que está a tomar um CHC.

Os sintomas de trombose venosa profunda (TVP) podem incluir:

• Inchaço unilateral da perna e/ou pé ou ao longo de uma veia na perna;
• Dor ou sensibilidade na perna que pode ser sentida apenas quando está de pé ou a andar;
• Calor aumentado na perna afetada; pele vermelha ou descolorada na perna.

Sintomas de embolia pulmonar (EP) podem incluir:

• Início súbito de falta de ar ou respiração acelerada inexplicáveis;
• Tosse repentina que pode ser associada a hemoptise.
• Dor aguda no peito;
• Tonturas ou confusão mental graves
• Batimento cardíaco rápido ou irregular.

Alguns destes sintomas (por exemplo, “falta de ar”, “tosse”) são não específicos e podem ser mal interpretados como situações comuns ou menos graves (por exemplo, infeções do trato respiratório).

Outros sinais de oclusão vascular podem incluir: dor repentina, inchaço e descoloração azulada de uma extremidade.

Se a oclusão ocorrer no olho, os sintomas podem ir de visão turva indolor, que pode progredir para perda de visão. Às vezes, a perda de visão pode ocorrer quase imediatamente.

Risco de tromboembolismo arterial (TEA)

Estudos epidemiológicos associaram o uso de CHCs a um aumento do risco de tromboembolimo arterial (enfarte do miocárdio) ou acidente vascular cerebral (ex: acidente isquémico transitório, AVC). Os eventos tromboembólicos arteriais podem ser fatais.

Fatores de risco para TEA

O risco de complicações tromboembólicas arteriais ou de um acidente vascular cerebral em utilizadoras de CHCs aumenta em mulheres com fatores de risco (ver tabela). Zoely está contraindicado se uma mulher tem um grave ou múltiplos fatores de risco para TEA que a coloca em elevado risco de trombose arterial. Se uma mulher tem mais de um fator de risco é possível que o aumento do risco seja maior do que a soma dos fatores individuais – neste caso o seu risco total deve ser considerado. Se o balanço entre os benefícios e os riscos for considerado negativo, não deve ser prescrito um CHC.

Tabela: Fatores de risco para TEA

Fator de risco	Comentários
Aumento da idade	Particularmente acima de 35 anos
Tabagismo, hipertensão	A mulher deve ser aconselhada a não fumar se pretende usar um CHC. Mulheres com mais de 35 anos que continuam a fumar devem ser fortemente aconselhadas a usar um método contracetivo diferente
Obesidade (índice de massa corporal superior a 30 kg/m2)	O risco aumenta substancialmente à medida que o IMC aumenta. É particularmente importante em mulheres com fatores de risco adicionais
Antecedentes familiares positivos (tromboembolismo arterial num irmão ou algum dos pais particularmente numa idade relativamente jovem, por exemplo, antes dos 50 anos de idade)	Caso se suspeite de uma predisposição hereditária, a mulher deve ser referenciada a um especialista para aconselhamento antes de decidir tomar qualquer CHC
Enxaquecas	Um aumento na frequência ou intensidade de enxaquecas durante a toma de um CHC (que poderá ser um sinal prodrómico de um acontecimento cerebrovascular) pode ser um motivo para interrupção imediata
Outras condições médicas associadas com acontecimentos adversos vasculares	Diabetes mellitus, hiperhomocisteinemia, doença cardíaca valvular e fibrilhação atrial, dislipoproteinemia e lúpus eritematoso sistémico

Sintomas de TEA

No caso de sintomas a mulher deve ser aconselhada a procurar um médico urgentemente e a informar o profissional de saúde de que está a tomar um CHC.

Sintomas de um acidente vascular cerebral podem incluir:

• Entorpecimento ou fraqueza repentinos da face, braço ou perna, especialmente num dos lados do corpo;
• Problemas súbitos ao andar, tonturas, perda do equilíbrio ou coordenação;
• Confusão repentina, dificuldades em falar ou na compreensão;
• Dificuldade repentina em ver de um ou de ambos os olhos;
• Cefaleia repentina, grave ou prolongada com causa desconhecida;
• Perda de consciência ou síncope com ou sem convulsão:

Sintomas temporários sugerem que o acontecimento é um acidente isquémico transitório (AIT).

Sintomas de enfarte do miocárdio (EM) podem incluir:

• Dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto ou enfartamento no peito, braço ou por baixo do esterno;
• Desconforto que irradia para as costas, maxilar, garganta, braço, estômago;
• Sensação de enfartamento, de indigestão ou asfixia;
• Suores, náuseas, vómitos ou tonturas;
• Fraqueza extrema, ansiedade, ou dificuldade em respirar;
• Batimento cardíaco rápido ou irregular.

Tumores

Em alguns estudos epidemiológicos foi notificado um risco aumentado de cancro do colo do útero em utilizadoras de longo prazo de COCs (> 5 anos), mas continua a haver controvérsia sobre em que medida este indício é atribuído a variáveis de confundimento de comportamento sexual e outros fatores tais como o vírus do papiloma humano (HPV). Não existem dados epidemiológicos disponíveis sobre o risco de cancro do colo do útero em utilizadoras de Zoely.

O risco de cancro do ovário e do endométrio é reduzido com o uso de COCs de alta dosagem (50 µg de etinilestradiol). Tem ainda de ser confirmado se este facto também se aplica aos COCs contendo 17ß-estradiol.

Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos, notificou a existência de um ligeiro aumento do risco relativo (RR=1,24) de ter cancro da mama diagnosticado em mulheres que estão atualmente a utilizar COCs. O risco acrescido desaparece gradualmente no período de 10 anos após suspensão da utilização do COC. Uma vez que o cancro da mama é raro em mulheres com idade inferior a 40 anos, o número adicional de casos de cancro da mama diagnosticado em utilizadoras atuais e recentes de COC é pequeno em relação ao risco global de cancro da mama.

Os cancros da mama diagnosticados em mulheres utilizadoras de COCs encontram-se, normalmente, num estádio clinicamente menos avançado do que os diagnosticados em não utilizadoras. Este padrão observado de aumento do risco pode estar relacionado com um diagnóstico de cancro da mama mais precoce em utilizadoras de COCs, com efeitos biológicos dos COCs ou uma combinação de ambos.

Em casos raros, foram descritos em utilizadoras de COCs, tumores hepáticos benignos e ainda mais raramente, tumores hepáticos malignos. Em casos isolados, estes tumores originaram hemorragias intra-abdominais potencialmente fatais. Consequentemente, deve ser considerado o tumor hepático no diagnóstico diferencial quando ocorre dor abdominal intensa na zona superior do abdómen, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal numa mulher que toma COCs.

Outras situações

• Mulheres com hipertrigliceridemia, ou antecedentes familiares relacionados, podem ter um risco aumentado de pancreatite quando utilizam COCs.
• Embora tenham sido notificados ligeiros aumentos da pressão arterial em várias mulheres a tomar COCs, os aumentos clinicamente relevantes são raros. Não foi estabelecida uma relação entre a utilização de COC e a hipertensão clínica. Contudo, se surgir uma hipertensão mantida clinicamente significativa durante a utilização de um COC, será prudente o médico suspender a toma dos comprimidos e tratar a hipertensão. Se considerado adequado, a utilização do COC pode ser retomada desde que se tenham alcançado valores normotensivos com a terapêutica anti-hipertensiva.
• Foi notificada a ocorrência ou agravamento das seguintes situações, quer durante a gravidez quer durante a utilização de COC, mas a evidência de uma associação com a utilização de COC é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados com colestase; litíase biliar; porfiria; lúpus eritematoso sistémico; síndrome urémica hemolítica; coreia de Sydenham; herpes gestacional; perda de audição relacionada com otoesclerose.
• Em mulheres com angiedema hereditário, os estrogénios exógenos podem induzir ou exacerbar os sintomas de angiedema.
• As alterações agudas ou crónicas da função hepática podem requerer a suspensão da utilização do COC até que os marcadores da função hepática regressem ao normal. A recidiva de icterícia colestática que se manifestou pela primeira vez durante a gravidez ou utilização prévia de esteroides sexuais, exige a suspensão dos COCs.
• Embora os COCs possam ter um efeito sobre a resistência periférica à insulina e tolerância à glucose, não existe qualquer evidência sobre a necessidade de alterar o regime terapêutico em mulheres diabéticas que utilizam COCs de baixa dosagem (contendo <0,05 mg de etinilestradiol). Contudo, as mulheres diabéticas devem ser cuidadosamente vigiadas enquanto tomam um COC, especialmente durante os primeiros meses de utilização.
• Doença de Crohn, colite ulcerosa e agravamento da depressão têm sido associados à utilização de COC.
• Ocasionalmente poderá surgir cloasma, especialmente em mulheres com antecedentes de cloasma gravídico. As mulheres com tendência para cloasma, devem evitar a exposição ao sol ou à radiação UV durante a utilização de COCs.
• Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má-absorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.

Exame / consulta médica

Antes de iniciar ou reiniciar Zoely é necessário fazer uma história clínica completa (incluindo história clínica familiar) e deve ser excluída a possibilidade de gravidez. Deve ser medida a pressão arterial e deve ser realizado um exame físico, orientado pelas contraindicações e advertências. É importante captar a atenção da mulher para a informação sobre trombose venosa e arterial, incluindo o risco de Zoely comparado com outros CHCs, os sintomas de TEV e TEA, os fatores de risco conhecidos e o que fazer no caso de uma suspeita de trombose.

A mulher deve também ser instruída a ler atentamente o folheto informativo e a aderir aos conselhos dados. A frequência e natureza dos exames devem ser baseadas em recomendações clínicas estabelecidas e ser adaptadas a cada mulher.

As mulheres devem ser informadas de que os contracetivos hormonais não protegem contra infeções pelo VIH (SIDA) e outras doenças sexualmente transmissíveis.

Redução da eficácia

A eficácia dos COCs pode ser reduzida em situações como, por exemplo, esquecimento de comprimidos, perturbações gastrointestinais durante a toma de comprimidos ativos ou uso concomitante de medicamentos.

Controlo do ciclo

Com todos os COCs, podem ocorrer hemorragias irregulares (spotting ou hemorragias intra-cíclicas), especialmente durante os primeiros meses de utilização. Consequentemente, a avaliação de qualquer hemorragia irregular apenas será significativa após um período de adaptação de cerca de 3 ciclos. A percentagem de mulheres a utilizar Zoely que têm hemorragias intra-cíclicas após este período de adaptação varia entre 15 e 20%.

Se as irregularidades hemorrágicas persistirem ou ocorrerem após ciclos regulares anteriores, devem ser consideradas causas não hormonais e serem realizados exames complementares de diagnóstico adequados para excluir neoplasia ou gravidez. Estas medidas poderão incluir curetagem.

A duração da hemorragia de privação em mulheres a utilizar Zoely é de 3-4 dias, em média. As utilizadoras de Zoely podem também não ter a sua hemorragia de privação apesar de não estarem grávidas. Durante os ensaios clínicos, a ausência da hemorragia de privação variou ao longo de 1-12 ciclos entre 18 % e 32 %. Nestes casos, a ausência da hemorragia de privação não foi associada a uma maior ocorrência de hemorragias intra-cíclicas/spotting nos ciclos subsequentes. 4,6 % das mulheres não tiveram hemorragia de privação nos primeiros três ciclos de utilização e a ocorrência de ausência da hemorragia de privação em ciclos posteriores de utilização foi alta neste subgrupo, variando entre 76 % e 87 % das mulheres. 28 % das mulheres experienciaram ausência de hemorragia de privação em, pelo menos, um dos ciclos 2, 3 e 4, associado a ocorrências mais elevadas de ausência de hemorragia de privação em ciclos posteriores de utilização, variando entre 51 % e 62 %.

Se ocorrer ausência de hemorragia de privação e Zoely tiver sido tomado de acordo com as instruções descritas em "Como usar o Zoely?", é pouco provável que a mulher esteja grávida. No entanto, deve ser excluída a possibilidade de gravidez antes de continuar a utilizar Zoely, se a mulher não tiver tomado os comprimidos de acordo com as instruções ou se não tiver duas hemorragias de privação consecutivas.

População pediátrica

Desconhece-se se a quantidade de estradiol no Zoely é suficiente para manter níveis adequados de estradiol em adolescentes, especialmente para o acréscimo de massa óssea.

Gravidez

Zoely não é indicado durante a gravidez.

Se ocorrer uma gravidez durante a toma de Zoely, a toma de comprimidos deve ser interrompida. A maioria dos estudos epidemiológicos não revelaram um aumento do risco de malformações em lactentes nascidos de mulheres que tomaram COCs contendo etinilestradiol antes de engravidar, nem de efeitos teratogénicos quando COCs contendo etinilestradiol foram tomados inadvertidamente no início da gravidez.

Os dados clínicos relativos a um número limitado de gravidezes expostas não indicam efeitos adversos de Zoely sobre o feto ou recém-nascido.

Em estudos em animais, foi observada toxicidade reprodutiva com a associação de acetato de nomegestrol/estradiol.

O aumento do risco de TEV durante o período pós-parto deve ser considerado quando se reinicia Zoely.

Amamentação

Podem ser excretadas pequenas quantidades de esteroides contracetivos e/ou dos seus metabolitos com o leite materno, mas não existe evidência que isto afete negativamente a saúde do lactente.

A amamentação pode ser influenciada pelos COCs uma vez que estes podem reduzir a quantidade e alterar a composição do leite materno. Consequentemente, não é recomendada a utilização de COCs antes do desmame total do lactente e deve ser proposto um método contracetivo alternativo à mulher que deseja amamentar.

Fertilidade

Zoely é indicado para a prevenção da gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Zoely sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

Resumo do perfil de segurança

Foram utilizados seis ensaios clínicos multicêntricos até um ano de duração, para avaliar a segurança de Zoely. No total, foram selecionadas 3.434 mulheres, com idades compreendidas entre os 18 e 50 anos e 33.828 ciclos concluídos.

Lista tabelada das reações adversas

As reações adversas possivelmente relacionadas que foram notificadas em ensaios clínicos ou durante o período pós-comercialização de Zoely encontram-se na tabela abaixo.

Todas as reações adversas estão classificadas por classes de sistemas de órgãos e frequência; muito frequentes (> 1/10), frequentes (> 1/100; < 1/10), pouco frequentes (> 1/1.000; < 1/100) e raros (> 1/10.000; < 1/1.000).

Classes de sistemas de órgãos	Reação adversa de acordo com a terminologia MedDRA1
	Muito frequentes	Frequentes	Pouco frequentes	Raros
Doenças do metabolismo e da nutrição	-	-	Apetite aumentado, retenção de líquidos	Apetite diminuído
Perturbações do foro psiquiátrico	Perturbações do foro psiquiátrico	-	Líbido diminuída, depressão do humor/humor deprimido, humor alterado	Líbido aumentada
Doenças do sistema nervoso	-	Cefaleia, enxaqueca	-	Acidente cerebrovascular, acidente isquémico transitório, atenção alterada
Afeções oculares	-	-	-	Intolerância às lentes de contacto/olho seco
Vasculopatias	-	-	Rubor quente	Tromboembolismo venoso
Doenças gastrointestinais	-	Náusea	Distensão abdominal	Boca seca
Afeções hepatobiliares	-	-	-	Litíase biliar, Colecestite
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos	Acne	-	Hiperhidrose, alopecia, prurido, xerose cutânea, seborreia	Cloasma, hipertricose
Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos	-	-	Sensação de peso	-
Doenças dos órgãos genitais e da mama	Hemorragia de privação anormal	Metrorragia, menorragia, dor mamária, dor pélvica	Hipomenorreia, tumefação mamária, galactorreia, espasmo uterino, síndrome pré-menstrual, massa da mama, dispareunia, secura vulvovaginal	Odor vaginal, mal-estar vulvovaginal
Perturbações gerais e alterações no local de administração	-	-	Irritabilidade, edema	Fome
Exames complementares de diagnóstico	-	Peso aumentado	Enzima hepática aumentada	-

¹Estão listados os termos MedDRA mais apropriados para descrever uma determinada reação adversa. Sinónimos ou situações relacionadas não são listadas, mas devem também ser tidos em consideração.

Adicionalmente às reações adversas mencionadas acima, foram notificadas reações de hipersensibilidade em utilizadoras de Zoely (frequência desconhecida).

Descrição de reações adversas selecionadas

Um aumento do risco de eventos trombóticos e tromboembólicos arteriais e venosos, incluindo enfarte do miocárdio, AVC, acidentes isquémicos transitórios, trombose venosa e embolia pulmonar tem sido observado em mulheres a tomar CHCs, o qual é discutido em mais detalhe em "Quais cuidados devo ter ao usar o Zoely?"

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento.

Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Comprimidos revestidos por película ativos brancos

Cada comprimido revestido por película contém:

Acetato de nomegestrol	2,5 mg
Estradiol (hemi-hidratado)	1,5 mg

Comprimidos revestidos por película placebo amarelos

O comprimido não contém substâncias ativas.

Excipientes com efeito conhecido

Cada comprimido revestido por película ativo branco contém: 57,71 mg de lactose mono hidratada.

Cada comprimido revestido por película placebo amarelo contém: 61,76 mg de lactose mono-hidratada.

Doses múltiplas até 5 vezes a dose diária de Zoely e doses únicas até 40 vezes a dose diária de acetato de nomegestrol isolado, foram usadas em mulheres sem preocupações em termos de segurança. Com base na experiência geral com contracetivos orais combinados, podem ocorrer os seguintes sintomas: náuseas, vómitos e, em mulheres jovens, hemorragia vaginal ligeira. Não existem antídotos e o tratamento adicional deve ser sintomático.

Influência de outros medicamentos sobre Zoely

As interações entre contracetivos orais e medicamentos indutores enzimáticos podem originar hemorragias intra-cíclicas e mesmo falência contracetiva.

Exemplos de substâncias ativas que induzem as enzimas hepáticas e, consequentemente, resultam no aumento da depuração das hormonas sexuais incluem: fenitoína, fenobarbital, primidona, bosentano, carbamazepina, rifampicina e medicamentos ou preparações à base de plantas contendo Hipericão, e, em menor extensão, a oxcarbazepina, topiramato, felbamato e griseofulvina. Também os inibidores da protease do VIH potencialmente indutores (por exemplo, ritonavir e nelfinavir) e os inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa (por exemplo, nevirapina e efavirenz), podem afetar o metabolismo hepático.

Deve ser usado um método de barreira com substâncias indutoras das enzimas hepáticas, durante a administração concomitante do fármaco e durante 28 dias após a sua suspensão. No caso de tratamento prolongado com substâncias indutoras das enzimas hepáticas deve ser considerado outro método contracetivo.

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com Zoely, mas foram realizados dois estudos com rifampicina e cetoconazol, respetivamente, com uma associação de alta dosagem de acetato de nomegestrol e estradiol (acetato de nomegestrol 3,75 mg + estradiol 1,5 mg) em mulheres pós-menopáusicas.

O uso concomitante de rifampicina diminui a AUC_0-∞ do acetato de nomegestrol em 95 % e aumentou a AUC_0-tlast do estradiol em 25 %. O uso concomitante do cetoconazol (200 mg em dose única) não modifica o metabolismo do estradiol enquanto foram observados aumentos na concentração máxima (85 %) e na AUC_0-∞ (115 %) do acetato de nomegestrol, os quais não tiveram qualquer relevância clínica. São esperadas conclusões similares em mulheres em idade fértil.

Influência de Zoely sobre outros medicamentos

Os contracetivos orais podem afetar o metabolismo de outros medicamentos. Deve ser dada especial atenção à interação com a lamotrigina.

Análises Laboratoriais

A utilização de contracetivos esteroides pode influenciar os resultados de certas análises laboratoriais, incluindo os parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiroideia, suprarrenal e renal, os valores plasmáticos das proteínas (de transporte), por exemplo, globulina de ligação aos corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas, parâmetros do metabolismo dos hidratos de carbono e os parâmetros de coagulação e fibrinólise. Em geral, as alterações mantêm-se dentro do intervalo laboratorial de referência.

Resultados de Eficácia

---

Em dois estudos randomizados, abertos e comparativos de eficácia-segurança, mais de 3.200 mulheres entre 18-50 anos de idade foram tratadas por até 13 ciclos consecutivos com Acetato de Nomegestrol + Estradiol e mais de 1.000 mulheres com drospirenona 3 mg-etinilestradiol 30 mcg (regime de 21/7).

No grupo de Acetato de Nomegestrol + Estradiol, foi relatado aumento de peso em 8,6% das mulheres (versus 5,7% no grupo comparador); sangramento de privação anormal (predominantemente ausência de sangramento de privação) em 10,5% das mulheres (versus 0,5% no grupo comparador); e acne em 15,4% das mulheres (versus 7,9% no grupo comparador). As avaliações de acne durante o tratamento com Acetato de Nomegestrol + Estradiol mostraram que a maioria das mulheres (73,1%) não apresentou alteração no status da acne em comparação com o pré-tratamento, enquanto 16,8% apresentaram melhora da acne e 10,1% apresentaram novos casos ou agravamento da acne. Para o comparador drospirenona 3 mg – etinilestradiol 30 mcg, cuja menor dose tem a indicação para o tratamento da acne, 75,4% das mulheres não apresentaram alteração no status da acne, enquanto 20,4% apresentaram melhora e 4,2% apresentaram agravamento da acne.

No estudo clínico realizado com Acetato de Nomegestrol + Estradiol na União Europeia, Ásia e Austrália, foram calculados os seguintes índices de Pearl para a faixa etária de 18-35 anos:

Falha do método

• 0,40 (limite superior do intervalo de confiança 95%: 1,03).

Falha do método e da usuária

• 0,38 (limite superior do intervalo de confiança 95%: 0,97).

No estudo clínico realizado com Acetato de Nomegestrol + Estradiol nos Estados Unidos, Canadá e América Latina, foram calculados os seguintes índices de Pearl para a faixa etária de 18-35 anos:

Falha do método

• 1,22 (limite superior do intervalo de confiança 95%: 2,18).

Falha do método e da usuária

• 1,16 (limite superior do intervalo de confiança 95%: 2,08).

Em um estudo randomizado e aberto, 32 mulheres foram tratadas por 6 ciclos com Acetato de Nomegestrol + Estradiol.

Após a descontinuação de Acetato de Nomegestrol + Estradiol, o retorno da ovulação ocorreu em média 20,8 dias após a última tomada de comprimido, sendo que as ovulações mais precoces foram detectadas em 16 dias.

O ácido fólico é uma vitamina importante na fase inicial da gravidez. As concentrações séricas de ácido fólico permaneceram inalteradas durante e após o tratamento com Acetato de Nomegestrol + Estradiol por 6 ciclos consecutivos em comparação com o basal.

Em um estudo randomizado, aberto e comparativo de 2 anos, mulheres de 21-35 anos de idade foram tratadas com Acetato de Nomegestrol + Estradiol sem efeito clinicamente relevante sobre a densidade mineral óssea.

Um estudo randomizado, aberto, comparativo e multicêntrico foi realizado para determinar os efeitos de Acetato de Nomegestrol + Estradiol sobre hemostasia, lipídios, metabolismo de carboidratos, função adrenal e da tireoide, e androgênios. Sessenta mulheres de 18-50 anos de idade foram tratadas com Acetato de Nomegestrol + Estradiol por 6 ciclos consecutivos. Tolerância à glicose e sensibilidade à insulina permaneceram inalteradas e nenhum efeito clinicamente relevante sobre o metabolismo lipídico e a hemostasia foi observado. Acetato de Nomegestrol + Estradiol aumentou as proteínas carreadoras TBG e CBG, e induziu um pequeno aumento de SHBG. Os parâmetros androgênicos androstenediona, DHEA-S, testosterona total e livre foram significativamente reduzidos durante o uso de Acetato de Nomegestrol + Estradiol.

A histologia endometrial foi investigada em um subgrupo de mulheres (n = 32) em um estudo clínico após 13 ciclos de tratamento. Não houve qualquer resultado anormal.

População pediátrica

Não há dados disponíveis sobre eficácia e segurança em adolescentes com menos de 18 anos de idade. Os dados farmacocinéticos disponíveis estão descritos no item abaixo.

Características Farmacológicas

---

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: hormônios sexuais e moduladores do sistema genital, progestagênios e estrogênios, combinações fixas, código.
ATC: G03AA14.

O acetato de nomegestrol é um progestagênio altamente seletivo derivado do hormônio esteroidal natural progesterona. O acetato de nomegestrol possui alta afinidade pelo receptor humano de progesterona e apresenta atividade antigonadotrópica, atividade antiestrogênica mediada por receptor de progesterona, atividade antiandrogênica moderada, e não apresenta atividade estrogênica, androgênica, glicocorticoide ou mineralocorticoide.

O estrogênio de Acetato de Nomegestrol + Estradiol é o 17β-estradiol, um estrogênio natural idêntico ao 17β-estradiol (E2) endógeno humano. Este estrogênio difere do estrogênio etinilestradiol utilizado em outros anticoncepcionais hormonais combinados orais (AHCOs) pela ausência do grupo etinil na posição 17-alfa. Durante o uso de Acetato de Nomegestrol + Estradiol, as concentrações médias de E2 são comparáveis às concentrações de E2 durante a fase folicular inicial e a fase lútea tardia do ciclo menstrual.

O efeito anticoncepcional de Acetato de Nomegestrol + Estradiol é baseado na interação de vários fatores, cujos mais importantes são observados como a inibição da ovulação e as alterações do muco cervical.

Farmacocinética

Acetato de nomegestrol (NOMAC)

Absorção:

O acetato de nomegestrol administrado por via oral é rapidamente absorvido. Concentrações plasmáticas máximas de aproximadamente 7 ng/mL são atingidas em 2 h após administração única. A biodisponibilidade absoluta após uma dose única é de 63%. Nenhum efeito clinicamente relevante dos alimentos foi observado sobre a biodisponibilidade do acetato de nomegestrol.

Distribuição:

O acetato de nomegestrol se liga extensivamente à albumina (97-98%), mas não se liga à globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) ou à globulina ligadora de corticoide (CBG). O volume de distribuição aparente do acetato de nomegestrol no estado de equilíbrio é de 1.645 + 576 L.

Biotransformação:

O acetato de nomegestrol é metabolizado em diversos metabólitos hidroxilados inativos pelas enzimas hepáticas do citocromo P450, principalmente a CYP3A4 e a CYP3A5 com possível contribuição da CYP2C19 e da CYP2C8. O acetato de nomegestrol e seus metabólitos hidroxilados sofrem amplo metabolismo de fase 2 para formar conjugados glicurônicos e de sulfato. A depuração aparente no estado de equilíbrio é de 26 L/h.

Eliminação:

A meia-vida de eliminação (t_1/2) é de 46 h (variando de 28-83 h) no estado de equilíbrio. A meia-vida de eliminação dos metabólitos não foi determinada.

O acetato de nomegestrol é excretado pela urina e pelas fezes. Aproximadamente 80% da dose é excretada na urina e nas fezes dentro de 4 dias. A excreção do acetato de nomegestrol foi quase completa após 10 dias e as quantidades excretadas foram maiores nas fezes do que na urina.

Linearidade:

Observou-se linearidade de dose na faixa de 0,625-5 mg (determinada em mulheres férteis e pós-menopáusicas).

Condições no estado de equilíbrio:

A farmacocinética do acetato de nomegestrol não é influenciada pela SHBG. O estado de equilíbrio é atingido após 5 dias. Concentrações plasmáticas máximas de aproximadamente 12 ng/mL são atingidas 1,5 h após a administração. As concentrações médias plasmáticas de estado de equilíbrio são de 4 ng/mL.

Interações medicamentosas:

O acetato de nomegestrol não causa indução ou inibição observável in vitro de qualquer enzima do citocromo P450 e não apresenta interação clinicamente relevante com o transportador P-gp.

Estradiol (E2)

Absorção:

Após administração oral, o estradiol sofre considerável efeito de primeira passagem. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 1%. Nenhum efeito clinicamente relevante da presença de alimentos foi observado sobre a biodisponibilidade do estradiol.

Distribuição:

A distribuição de estradiol exógeno e endógeno é similar. Os estrogênios são amplamente distribuídos no organismo e são, em geral, encontrados em maiores concentrações nos órgãos-alvo de hormônios sexuais. O estradiol circula no sangue ligado à SHBG (37%) e à albumina (61%), enquanto apenas aproximadamente 1-2% fica livre.

Biotransformação:

O estradiol exógeno oral é amplamente metabolizado. O metabolismo do estradiol exógeno e endógeno é similar. O estradiol é rapidamente transformado no intestino e no fígado em vários metabólitos, principalmente em estrona, os quais são subsequentemente conjugados e passam por circulação entero-hepática. Existe um equilíbrio dinâmico entre o estradiol, a estrona e a estrona-sulfato devido a várias atividades enzimáticas incluindo estradiol-desidrogenases, sulfotransferases e arilsulfatases. A oxidação da estrona e do estradiol envolve as enzimas do citocromo P450, principalmente CYP1A2, CYP1A2 (extra-hepática), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 e CYP2C9.

Eliminação:

O estradiol é rapidamente depurado da circulação. Devido ao metabolismo e à circulação entero-hepática, um grande grupo circulante de sulfatos e glicuronídeos estrogênicos está presente. Isso resulta em uma meia-vida de eliminação corrigida pelo nível basal altamente variável de estradiol, que é calculada como sendo de 3,6 ± 1,5 h após administração intravenosa.

Condições no estado de equilíbrio:

As concentrações séricas máximas de estradiol são de aproximadamente 90 pg/mL e são atingidas 6 h após a administração. As concentrações séricas médias são de 50 pg/mL e essas concentrações de estradiol correspondem às das fases inicial e tardia do ciclo menstrual de uma mulher.

Populações especiais

População pediátrica:

A farmacocinética do acetato de nomegestrol (objetivo primário) após uma única administração oral de Acetato de Nomegestrol + Estradiol em mulheres saudáveis adultas e adolescentes pós-menarca foi similar. A exposição ao estradiol (objetivo secundário) foi similar em mulheres adolescentes versus adultas durante as primeiras 24 horas, e menor após 24 horas. A relevância clínica desse resultado é desconhecida.

Efeito da insuficiência renal:

Não foi realizado estudo para avaliar o efeito da doença renal sobre a farmacocinética de Acetato de Nomegestrol + Estradiol.

Efeito da insuficiência hepática:

Não foi conduzido estudo para avaliar o efeito da doença hepática sobre a farmacocinética de Acetato de Nomegestrol + Estradiol. No entanto, os hormônios esteroides podem ser pouco metabolizados em mulheres com insuficiência hepática.

Grupos étnicos:

Não foi realizado estudo formal para determinar a farmacocinética em grupos étnicos.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no blister e na embalagem exterior após EXP. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.

As pílulas combinadas (incluindo os comprimidos de Zoely) que já não sejam necessárias não devem ser eliminadas na canalização ou no sistema de esgoto municipal. Os compostos hormonais ativos do comprimido podem ter efeitos nocivos se atingirem o meio aquático. Os comprimidos devem ser devolvidos à farmácia ou eliminados de outra forma segura de acordo com as exigências locais. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.

Características do medicamento

Comprimido revestido por película (comprimido).

Comprimidos revestidos por película ativos

Brancos, redondos e gravados com o código “ne” em ambos os lados.

Comprimidos revestidos por película placebo

Amarelos, redondos e gravados com o código “p” em ambos os lados.

Manter fora da vista e do alcance das crianças.

Titular da autorização de introdução no mercado
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Países Baixos