Resultados de Eficácia
A combinação de um bloqueador do receptor de angiotensina II com um antagonista dos canais de cálcio é reconhecidamente eficaz e aditivo, e descrito nas diretrizes mundiais de tratamento da hipertensão arterial.
A combinação de candesartana cilexetila e felodipino foi avaliada em um estudo realizado em idosos com hipertensão arterial sistólica. Foram avaliados 40 pacientes com idade > 65 anos e pressão arterial sistólica > 160 mmHg. O estudo comparou a redução da pressão arterial com candesartana 16 mg versus felodipino 5 mg ou a combinação dos dois medicamentos. A candesartana e o felodipino reduziram a pressão arterial em 24 horas de uma forma similar (12,2 + 2,6/ 7,5 + 1,8 e 11,9 + 2,2/5,7 + 1,4 mmHg, respectivamente).
Com a combinação houve uma maior redução pressão arterial (21,0 + 2,1/11,2 + 1,2 mmHg) quando comparada com as monoterapias (p<0,005). O índice de respondedores também foi maior com a combinação (90%) quando comparado com candesartana (61%) e felodipino (55%). Tanto a combinação quanto a candesartana reduziram a microalbuminúria, sendo que o felodipino não apresentou esse efeito. Os efeitos adversos foram infrequentes e ocorreram em uma menor frequência com a combinação (Morgan T. A comparison of candesartan, felodipine, and their combination in the treatment of elderly patients with systolic hypertension. AJH,2002;15:544).
A eficácia de candesartana, felodipino e da combinação foi avaliada em um estudo duplo-cego e cruzado em 30 pacientes hipertensos estágios I e II. Os pacientes receberam candesartana 16 mg, felodipino 5 mg ou a combinação de candesartana 8 mg e felodipino 2,5 mg durante 6 semanas. Depois disso, todos os pacientes receberam a combinação por mais 6 semanas. Nas últimas 6 semanas, os pacientes que tomaram felodipino na primeira fase do estudo fizeram uso de candesartana e os que tomaram candesartana receberam felodipino. Houve uma maior redução da pressão arterial com a combinação (p<0,001) quando comparada com os dois fármacos utilizados em monoterapia. De forma geral, 90% dos pacientes atingiram as metas de redução da pressão arterial com a combinação. (Nalbantgil S et al. Comparison of candesartan and felodipine alone and combined in the treatment of hypertension: a single-center, doublé-blind, randomized, crossover trial. Curr. Ther. Res. Clin. Exp.,2003;64:380).
Candesartana cilexetila
Hipertensão
Na hipertensão, a candesartana cilexetila causa uma redução prolongada da pressão arterial, dose-dependente (Dag Elmfeldt et al. Blood Pressure 2002; 11: 293-301; Morsing P et al. Hypertension 1999;33;1406-1413). A ação anti-hipertensiva é devida à diminuição da resistência periférica sistêmica, embora a frequência cardíaca, o volume de ejeção e o débito cardíaco não sejam afetados. Não há indícios de hipotensão grave ou exagerada com a primeira dose ou de efeito rebote após a interrupção do tratamento (Belcher G et al. J Hum Hypertens 1997;11(supll2) S85-S89).
A candesartana cilexetila pode ser usada como monoterapia ou em combinação com outras substâncias anti-hipertensivas, como os diuréticos tiazídicos (Koenig W Clin Drug Invest 2000;19:239-46; Belcher G et al. J Hum Hypertens 1997;11(supll2) S85-S89) e os antagonistas de cálcio diidropiridínicos (Lindholm LH et al. Journal of Hypertension 2003, 21(8); Trefor Morgan and Adrianne Anderson. AJH–June 2002, 15(6); V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial 2006) para melhorar a eficácia.
A candesartana cilexetila é igualmente eficaz nos pacientes, independentemente da idade e do sexo. A candesartana cilexetila é efetiva na redução da pressão sanguínea independentemente da raça, embora o efeito seja um pouco menor em pacientes negros (população usualmente com baixa renina). Isso é geralmente comum para substâncias que bloqueiam o sistema renina-angiotensina-aldosterona (F. Zannad & R. Fay. Fundamental & Clinical Pharmacology 21, 2007, 181-190).
A candesartana cilexetila aumenta o fluxo sanguíneo renal e mantém ou aumenta a taxa de filtração glomerular, enquanto a resistência vascular renal e a fração de filtração são reduzidas. A candesartana cilexetila também reduz a excreção de albumina na urina em pacientes com diabetes mellitus tipo II, hipertensão e microalbuminúria (Zannad F.Blood Pressure 2000; 9 (Suppl 1): 36-39; Grassi G et al. J Hypertens 2003;21:1761-9). Em pacientes hipertensos com diabetes mellitus tipo II o tratamento de 12 semanas com candesartana cilexetila 8 mg a 16 mg não teve efeitos adversos na glicemia ou no perfil lipídico (Mogensen CE et al. BMJ. 2000; 321: 1440-4; Lindholm LH et al. Journal of Hypertension 2003, 21(8)).
No estudo SCOPE - Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (Estudo em Cognição e Prognóstico em Idosos), os efeitos do tratamento anti-hipertensivo com candesartana cilexetila na morbidade e na mortalidade cardiovascular, na função cognitiva e na qualidade de vida foram avaliados em 4.937 pacientes idosos (70 - 89 anos) com hipertensão (Pressão Arterial Sistólica (PAS) 160-179 mmHg e/ou Pressão Arterial Diastólica (PAD) 90-99 mmHg). A tabela a seguir mostra os resultados do estudo para o desfecho primário (eventos cardiovasculares (CV) importantes) e seus componentes. Ambos os regimes de tratamento abaixaram efetivamente a pressão arterial sistólica e diastólica e foram geralmente bem tolerados. A função cognitiva e a qualidade de vida foram mantidas de maneira apropriada em ambos os grupos do tratamento (Trenkwalder JH et al. J Hypertens 2006; 24(Suppl 1): S107-S114; Papademetriou V et al. JACC 2004; 44(6); 1175-80).
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Nº de pacientes que manifestaram um evento CV pela primeira vez |
| Candesartana cilexetila* (N=2.477) |
Controle* (N=2.460) |
Risco relativo (IC 95%) |
Valor-p |
| Eventos CV importantes |
242 |
268 |
0,89 (0,75-1,06 |
0,19 |
| Mortalidade CV |
145 |
152 |
0,95 (0,75-1,19) |
0,63 |
| AVC não fatal |
68 |
93 |
0,72 (0,53-0,99) |
0,04 |
| Infarto do miocárdio não-fatal |
54 |
47 |
1,14 (0,77-1,68) |
0,52 |
*Qualquer tratamento anti-hipertensivo prévio foi padronizado para hidroclorotiazida 12,5 mg, uma vez ao dia, antes da randomização. Outro tratamento anti-hipertensivo foi adicionado à medicação do estudo duplocego (candesartana cilexetila 8-16 mg ou placebo, uma vez ao dia) se a PAS se manteve > 160 mmHg e/ou PAD > 90 mmHg. Tal tratamento adicional foi administrado em 49% e 66% dos pacientes nos grupos de candesartana cilexetila e no grupo controle, respectivamente.
Felodipino
A eficácia do felodipino no tratamento da hipertensão arterial foi comprovada em um estudo importante de grande porte. O estudo HOT (Hypertension Optimal Treatment) avaliou 18.790 pacientes por um período de 4,9 anos. O objetivo do estudo foi avaliar a associação entre eventos cardiovasculares e a redução da pressão arterial. O estudo mostrou que a redução intensa da hipertensão nos pacientes que iniciaram a terapia com o felodipino, levou a uma redução de eventos cardiovasculares e da mortalidade cardiovascular (Hansson, L et al. Lancet. 1998; 351: 1755).
Características Farmacológicas
Candesartana Cilexetila + Felodipino combina a atividade anti-hipertensiva de dois agentes, um antagonista do receptor AT1 da angiotensina II (candesartana cilexetila) e um antagonista do canal de cálcio altamente seletivo (felodipino).
Propriedades Farmacodinâmicas
Candesartana cilexetila
A angiotensina II é o hormônio vasoativo primário do sistema renina-angiotensina-aldosterona e exerce um significativo papel na fisiopatologia da hipertensão, insuficiência cardíaca e outros transtornos cardiovasculares.
Também exerce um importante papel na patogênese da hipertrofia e lesões de órgãos alvo. Os principais efeitos fisiológicos da angiotensina II, como a vasoconstrição, estimulação da aldosterona, regulação da homeostase do sal e da água e a estimulação do crescimento celular, são mediados via receptor do tipo 1 (AT1).
A candesartana cilexetila é um pró-fármaco adequado para o uso oral, sendo rapidamente convertido ao fármaco ativo candesartana, por hidrólise de éster durante a absorção no trato gastrointestinal.
A candesartana é um antagonista do receptor da angiotensina II, seletivo para receptores AT1, com forte ligação e lenta dissociação dos mesmos, não apresentando atividade agonista.
A candesartana não inibe a enzima conversora de angiotensina (ECA), que converte a angiotensina I para angiotensina II e degrada a bradicinina. Como não há efeito na degradação da bradicinina, é improvável que os antagonistas dos receptores de angiotensina II sejam associados com tosse. Em estudos clínicos controlados que compararam a candesartana com inibidores da ECA, a incidência de tosse foi menor nos pacientes que receberam candesartana. A candesartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons conhecidos por serem importantes na regulação cardiovascular. O antagonismo dos receptores AT1 da angiotensina II resulta em aumento relacionado à dose da atividade da renina plasmática, das concentrações de angiotensina I e angiotensina II e em uma diminuição da concentração plasmática de aldosterona.
Felodipino
O felodipino é um antagonista do canal de cálcio altamente seletivo da musculatura lisa vascular, o qual diminui a pressão arterial pela redução da resistência vascular sistêmica. Devido ao seu alto grau de seletividade pela musculatura lisa arteriolar, o felodipino não tem efeito direto na contratilidade ou na condução cardíaca nas doses terapêuticas. Devido à ausência de efeito na musculatura lisa venosa ou no controle vasomotor adrenérgico, o felodipino não está associado com hipotensão ortostática.
O felodipino possui um efeito natriurético/diurético discreto, não ocorrendo retenção de líquidos.
O felodipino é eficaz em todos os graus de hipertensão. Pode ser usado como monoterapia ou em combinação com outros anti-hipertensivos, como, por exemplo, betabloqueadores, diuréticos ou inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), para alcançar um maior efeito anti-hipertensivo. O felodipino reduz tanto a pressão arterial sistólica quanto a diastólica e pode ser usado em hipertensão sistólica isolada.
O felodipino mantém sua ação anti-hipertensiva durante terapia concomitante com medicamentos antiinflamatórios não-hormonais (AINHs).
O felodipino possui efeito antianginoso e anti-isquêmico devido à melhora do equilíbrio entre o suprimento e a demanda de oxigênio para o miocárdio. A resistência vascular coronariana é diminuída e o fluxo sanguíneo coronariano, bem como o suprimento de oxigênio para o miocárdio são aumentados pelo felodipino devido à dilatação de artérias e arteríolas epicárdicas. O felodipino impede eficazmente o vasoespasmo coronariano. A redução da pressão arterial sistêmica causada pelo felodipino leva à diminuição da pós-carga do ventrículo esquerdo e da demanda de oxigênio para o miocárdio.
O felodipino melhora a tolerabilidade ao exercício e reduz os ataques anginosos em pacientes com angina de peito estável, induzida por esforço. Em pacientes com angina vasoespástica, o felodipino reduz tanto a isquemia miocárdica sintomática como a assintomática. O felodipino pode ser utilizado como monoterapia ou em associação com beta-bloqueadores em pacientes com angina de peitoestável.
O felodipino é eficaz e bem tolerado em pacientes adultos, independentemente da idade e da raça, sendo também bem tolerado na presença de doenças concomitantes como:
- Insuficiência cardíaca congestiva, asma e outras doenças pulmonares obstrutivas, função renal alterada, diabetes mellitus, gota, hiperlipidemia, doença de Raynaud e em pacientes que sofreram transplante renal. O felodipino não exerce efeito sobre os níveis de glicose no sangue e sobre o perfil lipídico.
Pode-se considerar a dose de 2,5 mg de felodipino para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada ou segundo critério médico.
Sítio e mecanismo de ação
A característica farmacodinâmica predominante do felodipino é sua pronunciada seletividade vascular versus a miocárdica. Músculos lisos miogenicamente ativos em vasos de resistência arterial são particularmente sensíveis ao felodipino. O felodipino inibe a atividade elétrica e contrátil das células da musculatura lisa vascular por meio de um efeito nos canais de cálcio das membranas celulares.
Efeito hemodinâmico
O efeito hemodinâmico primário do felodipino é uma redução da resistência vascular periférica total, que conduz a uma diminuição na pressão arterial. Estes efeitos são dose-dependentes. Geralmente, uma redução na pressão arterial é evidente 2 horas após a primeira dose oral e prolonga-se por pelo menos 24 horas, e a relação vale/pico é geralmente bem superior a 50%. As concentrações plasmáticas do felodipino são positivamente correlacionadas à redução da resistência periférica total e da pressão sanguínea.
Efeitos cardíacos
O felodipino, nas doses terapêuticas, não tem efeito na contratilidade cardíaca, na condução atrioventricular ou no período de refratariedade. Em pacientes com insuficiência cardíaca, o felodipino afeta favoravelmente a função ventricular esquerda, como verificado pela fração de ejeção ou volume de pulsação e não causa ativação neuro-hormonal. Entretanto, o felodipino não parece afetar a sobrevivência. Em pacientes com hipertensão ou angina de peito, o felodipino também pode ser usado em caso de função do ventrículo esquerdo deteriorada.
O tratamento anti-hipertensivo com o felodipino está associado a uma regressão significativa da hipertrofia ventricular esquerda pré-existente.
Efeitos renais
O felodipino possui um efeito natriurético e diurético devido à redução da reabsorção tubular do sódio filtrado. Esta característica neutraliza a retenção de sal e água observada com outros vasodilatadores. O felodipino não afeta a excreção diária de potássio. A resistência vascular renal é reduzida pelo felodipino. A taxa de filtração glomerular normal não é alterada. Em pacientes com insuficiência renal, a taxa de filtração glomerular pode aumentar.
O felodipino não influencia a excreção urinária da albumina. Em pacientes que sofreram transplante renal tratados com ciclosporina, o felodipino reduz a pressão arterial e melhora o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular. O felodipino pode também melhorar a função renal dos recém-transplantados.
Dados de mortalidade/morbidade
No estudo HOT (Hypertension Optimal Treatment), foi estudado o efeito em eventos cardiovasculares maiores (isto é, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte cardiovascular), comparando-se níveis alvo de pressão arterial diastólica (≤ 90 mmHg, ≤ 85 mmHg e ≤ 80 mmHg) com a pressão arterial obtida, usando-se felodipino como terapia basal. Um total de 18.790 pacientes hipertensos (PAD 110-115 mmHg) com idades entre 50 e 80 anos foram acompanhados por um período médio de 3,8 anos (variação de 3,3-4,9). O felodipino foi administrado como monoterapia ou em associação com um betabloqueador e/ou um inibidor da ECA e/ou um diurético. O estudo mostrou benefícios da redução da PAS e da PAD para 139 e 83 mmHg, respectivamente. Cinco a dez eventos cardiovasculares maiores podem ser prevenidos a cada 1.000 pacientes tratados por 1 ano, quando a PAD basal foi reduzida de 105 mmHg para 83 mmHg. Isto implica em uma redução de risco de 30%. A redução ativa da pressão arterial foi particularmente benéfica no subgrupo de pacientes com diabetes mellitus.
De acordo com o estudo STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2), realizado em 6.614 pacientes, com idades entre 70 e 84 anos, antagonistas de cálcio diidropiridínicos (felodipino e isradipino) mostraram o mesmo efeito preventivo da mortalidade e morbidade cardiovascular como de outras classes de fármacos anti-hipertensivos usados comumente – inibidores da ECA, betabloqueadores e diuréticos.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção e distribuição
Candesartana cilexetila
Após a administração oral, a candesartana cilexetila é convertida para a substância ativa candesartana. A biodisponibilidade absoluta da candesartana é de aproximadamente 40% após uma solução oral de candesartana cilexetila.
A biodisponibilidade relativa dos comprimidos em comparação com a solução oral é de aproximadamente 34%, com variabilidade muito pequena. O pico médio de concentração plasmática (Cmax) ocorre entre 3-4 horas após a ingestão do comprimido. A concentração sérica da candesartana aumenta linearmente com o aumento das doses na faixa de doses terapêuticas. Não foram observadas diferenças relacionadas ao sexo na farmacocinética da candesartana. A área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (ASC) não é significativamente afetada por alimento.
A candesartana liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas (>99%). O volume aparente de distribuição da candesartana é de 0,1 L/kg.
Felodipino
O felodipino é administrado em comprimidos de liberação prolongada, sendo completamente absorvido no trato gastrointestinal. A disponibilidade sistêmica do felodipino é de aproximadamente 15% e é independente da dose na faixa de doses terapêuticas. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99%, ligando-se predominantemente à fração de albumina.
Os comprimidos de liberação prolongada produzem uma fase de absorção prolongada do felodipino, o que resulta em concentrações plasmáticas dentro da faixa terapêutica por 24 horas. As concentrações plasmáticas são diretamente proporcionais à dose dentro da faixa de doses terapêuticas de 2,5-10 mg.
O volume de distribuição do felodipino é de aproximadamente 10 L/kg.
Candesartana cilexetila e felodipino
Um estudo de interação farmacocinética com a associação de candesartana cilexetila e felodipino demonstrou não haver interação entre os fármacos quando administrados conjuntamente. Os parâmetros farmacocinéticos testados, Cmax, ASC e Tmax encontraram-se dentro do intervalo de confiança de 90%.
Metabolismo e eliminação
Candesartana cilexetila
A candesartana é principalmente eliminada inalterada pelas vias urinária e biliar e apenas uma pequena parte é eliminada pelo metabolismo hepático (CYP2C9). Os estudos de interação disponíveis não indicam efeito nos CYP2C9 e CYP3A4. Com base em dados in vitro, não seria esperada qualquer interação in vivo com fármacos cujo metabolismo é dependente das isoenzimas do citocromo P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4. A meia-vida de eliminação da candesartana é de aproximadamente 9 horas. Não há acúmulo após a administração de doses múltiplas.
A depuração plasmática total da candesartana é de cerca de 0,37 mL/min/kg, com uma depuração renal de cerca de 0,19 mL/min/kg. A eliminação renal da candesartana ocorre tanto por filtração glomerular como por secreção tubular ativa.
Seguindo uma dose oral de candesartana cilexetila marcada com 14C, cerca de 26% da dose foi excretada na urina como candesartana, e 7% como metabólito inativo, enquanto aproximadamente 56% da dose foi recuperada nas fezes como candesartana e 10% como metabólito inativo.
Felodipino
O felodipino é extensivamente metabolizado no fígado pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4), sendo todos os metabólitos identificados inativos. O felodipino é um fármaco de alta depuração, com uma depuração sanguínea média de 1.200 mL/min. Não há acúmulo significativo durante tratamento a longo prazo.
A meia-vida de eliminação do felodipino é de 11 a 16 horas.
Cerca de 70% da dose administrada é excretada como metabólitos na urina; a fração restante é excretada nas fezes. Menos de 0,5% da dose é recuperada inalterada na urina.
Populações especiais
Candesartana cilexetila
Em idosos (acima de 65 anos), tanto a Cmax quanto a ASC da candesartana são aumentadas em aproximadamente 50% e 80%, respectivamente, em comparação com indivíduos jovens. Entretanto, a resposta da pressão sanguínea e a incidência de eventos adversos são semelhantes após a administração da candesartana cilexetila em pacientes jovens e idosos.
Em pacientes com alterações renais de leve a moderada, a Cmax e a ASC da candesartana aumentaram com doses repetidas em aproximadamente 50% e 70%, respectivamente, mas a meia-vida (t½) não foi alterada em comparação com pacientes com a função renal normal. As alterações correspondentes nos pacientes com alterações renais graves foram cerca de 50% e 110%, respectivamente. A t½ de eliminação da candesartana foi aproximadamente o dobro nos pacientes com alterações renais graves. A farmacocinética em pacientes que fazem hemodiálise foi similar àquela dos pacientes com alterações renais graves.
Em pacientes com alterações hepáticas de leve a moderada, houve um aumento na ASC da candesartana na faixa de 20% a 80%.
Felodipino
Pacientes idosos e pacientes com função hepática reduzida têm, em média, concentrações plasmáticas de felodipino maiores do que pacientes jovens. A farmacocinética do felodipino não é alterada em pacientes com insuficiência renal, incluindo aqueles tratados com hemodiálise.
Dados de segurança pré-clínica
Candesartana cilexetila
Em diversos estudos de segurança pré-clínica conduzidos em várias espécies, foram observados efeitos farmacológicos exagerados esperados devido à modificação da homeostase do sistema renina-angiotensina-aldosterona. A incidência e a gravidade dos efeitos induzidos foram relacionadas à dose e ao tempo e mostraram ser reversíveis em animais adultos. Estudos com candesartana cilexetila, em animais, demonstraram atraso fetal e lesões renais em neonatos. Acredita-se que o mecanismo seja farmacologicamente mediado por efeitos no sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Não houve evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade.
Felodipino
Em um estudo sobre fertilidade e capacidade reprodutora geral em ratos tratados com felodipino, foi observado um prolongamento do parto, resultando em trabalho de parto difícil, aumento das mortes fetais e das mortes pós-natais precoces nos grupos tratados com doses médias e altas. Estes efeitos foram atribuídos ao efeito inibitório do felodipino, administrado em altas doses, na contractilidade uterina. Não foram observados distúrbios da fertilidade quando doses dentro da faixa terapêutica foram administradas a ratos.
Estudos de reprodução em coelhos demonstraram um aumento reversível das glândulas mamárias nas mães e anormalidades digitais nos fetos (esses efeitos foram dose-dependentes). As anomalias nos fetos foram induzidas quando o felodipino foi administrado durante os primeiros períodos do desenvolvimento fetal (antes do 15º dia de gestação).
Tempo médio estimado para início da ação terapêutica
Após a administração de uma dose única da candesartana cilexetila, a pressão arterial começa a reduzir geralmente dentro de 2 horas. Com o tratamento contínuo, a redução máxima da pressão sanguínea com qualquer dose geralmente é atingida dentro de 4 semanas e é mantida durante o tratamento prolongado. A candesartana cilexetila administrada uma vez ao dia promove uma efetiva e suave redução da pressão sanguínea ao longo de 24 horas com uma pequena diferença entre os efeitos máximo e mínimo durante esse intervalo.
Geralmente, uma redução na pressão arterial é evidente 2 horas após a primeira dose oral de felodipino e prolonga-se por pelo menos 24 horas.
O efeito de Candesartana Cilexetila + Felodipino é evidente dentro de uma semana e seu efeito completo ocorre em 4 semanas.
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