Imbruvica 70mg/mL, caixa com 1 frasco com 112mL de suspensão de uso oral + 2 seringas dosadoras

Não tome Imbruvica^® se você for alérgico (hipersensibilidade) ao ibrutinibe ou a quaisquer dos ingredientes de sua composição. Se você não tiver certeza disso, fale com seu médico antes de tomar Imbruvica^®. Se você apresentar quaisquer sinais de reação alérgica (urticária, dificuldade para respirar ou inchaço no seu rosto, sua língua ou garganta), durante o tratamento com Imbruvica^®, procure socorro médico imediatamente.

Comprimido revestido

Tome Imbruvica^® exatamente conforme foi prescrito por seu médico ou profissional de saúde. Não altere sua dose ou pare de tomar Imbruvica^® até que seu médico o oriente a fazê-lo.

Os comprimidos revestidos de Imbruvica^® devem ser engolidos inteiros com um copo de água. Não quebre ou mastigue os comprimidos revestidos.

Tome os comprimidos revestidos de Imbruvica^® no mesmo horário do dia.

Imbruvica^® pode ser tomado antes ou após uma refeição.

Nunca dê Imbruvica^® a outra pessoa, mesmo que esta pessoa tenha o mesmo problema para o qual você está sendo tratado.

Linfoma de célula do manto (LCM) ou Linfoma de Zona Marginal (LZM)

A dose recomendada de Imbruvica^® é de 560 mg via oral uma vez ao dia.

Leucemia linfocítica crônica/Linfoma linfocítico de pequenas células

Monoterapia

A dose recomendada de Imbruvica^® é de 420 mg via oral uma vez ao dia.

A dose de sua medicação pode ser ajustada pelo seu médico.

Combinação

A dose recomendada de Imbruvica^® para LLC/LLPC é de 420 mg uma vez ao dia, até a progressão da doença ou até não mais tolerado pelo paciente. Imbruvica^® pode ser utilizado em combinação com terapia anti-CD-20 (rituximabe ou obinutuzumabe), ou em combinação com bendamustina e rituximabe, ou em combinação com venetoclax. O seu médico irá te orientar a frequência do seu tratamento combinado.

Quando utilizar Imbruvica^® em combinação com terapias anti-CD20, recomenda-se a administração de Imbruvica^® antes da terapia anti-CD-20 quando administrado no mesmo dia.

Macroglobulinemia de Waldenström (MW)

Monoterapia

A dose recomendada de Imbruvica^® para MW é de 420 mg uma vez ao dia, até a progressão da doença ou até não mais tolerado pelo paciente.

Combinação

Em combinação, a dose recomendada de Imbruvica^® para MW é de 420 mg uma vez ao dia, até a progressão da doença ou até não mais tolerado pelo paciente. O rituximabe é uma droga intravenosa, e, nessa combinação, deve ser usada na dose de 375 mg/m² de superfície corpórea, semanalmente por 4 semanas consecutivas (semanas 1-4); após um intervalo de 3 meses, novo ciclo de rituximabe deve ser feito, semanalmente por mais 4 semanas consecutivas (semanas 17-20). Para mais informações referentes ao rituximabe, veja a bula deste produto.

Doença do enxerto contra hospedeiro crônica (DECHc)

A dose recomendada de Imbruvica^® é de 420 mg via oral uma vez ao dia.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Cápsula

Tome Imbruvica^® exatamente conforme foi prescrito por seu médico ou profissional de saúde. Não altere sua dose ou pare de tomar Imbruvica^® até que seu médico o oriente a fazê-lo.

As cápsulas de Imbruvica^® devem ser engolidas inteiras com um copo de água. Não quebre, mastigue ou abra as cápsulas.

Tome as cápsulas de Imbruvica^® no mesmo horário do dia.

Imbruvica^® pode ser tomado antes ou após uma refeição.

Nunca dê Imbruvica^® a outra pessoa, mesmo que esta pessoa tenha o mesmo problema que você está sendo tratado.

Linfoma de célula do manto (LCM) ou Linfoma de Zona Marginal (LZM)

A dose recomendada de Imbruvica^® é de quatro cápsulas (560 mg) via oral uma vez ao dia.

Leucemia linfocítica crônica/Linfoma linfocítico de pequenas células

Monoterapia

A dose recomendada de Imbruvica^® é de três cápsulas (420 mg) via oral uma vez ao dia.

A dose de sua medicação pode ser ajustada pelo seu médico.

Combinação

A dose recomendada de Imbruvica^® para LLC/LLPC é de 420 mg (três cápsulas de 140 mg) uma vez ao dia, até a progressão da doença ou até não mais tolerado pelo paciente. Imbruvica^® pode ser utilizado em combinação com terapia anti-CD20 (rituximabe ou obinutuzumabe), ou em combinação com bendamustina e rituximabe ou em combinação com venetoclax. O seu médico irá te orientar a frequência do seu tratamento combinado.

Quando utilizar Imbruvica^® em combinação com terapias anti-CD20, recomenda-se a administração de Imbruvica^® antes da terapia anti-CD20 quando administrado no mesmo dia.

Macroglobulinemia de Waldenström (MW)

Monoterapia

A dose recomendada de Imbruvica^® para MW é de 420 mg (três cápsulas de 140 mg) uma vez ao dia, até a progressão da doença ou até não mais tolerado pelo paciente.

Combinação

Em combinação, a dose recomendada de Imbruvica^® para MW é de 420 mg (três cápsulas de 140 mg) uma vez ao dia, até a progressão da doença ou até não mais tolerado pelo paciente. O rituximabe é uma droga intravenosa, e, nessa combinação, deve ser usada na dose de 375 mg/m2 de superfície corpórea, semanalmente por 4 semanas consecutivas (semanas 1-4); após um intervalo de 3 meses, novo ciclo de rituximabe deve ser feito, semanalmente por mais 4 semanas consecutivas (semanas 17-20). Para mais informações referentes ao rituximabe, veja a bula deste produto.

Doença do enxerto contra hospedeiro crônica (DECHc)

A dose recomendada de Imbruvica^® é de três cápsulas (420 mg) via oral uma vez ao dia.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você esquecer de tomar uma dose, esta dose pode ser tomada assim que possível no mesmo dia, com o retorno ao esquema normal no dia seguinte. Não tome doses extras para compensar a dose esquecida. Contate seu médico se você estiver com dúvidas sobre o que fazer.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de iniciar o tratamento com Imbruvica^®, ou durante o tratamento com Imbruvica^®, informe seu médico ou profissional de saúde:

• Se você já teve equimose (manchas vermelho-arroxeadas na pele), ou hemorragia (sangramento) incomum ou está utilizando algum medicamento ou suplemento que aumente o risco de sangramento;
• Se você já teve problemas de ritmo cardíaco ou insuficiência cardíaca grave, ou se você sentir algum dos seguintes sintomas: o seu batimento cardíaco é rápido e irregular, vertigem, tonturas, falta de ar, desconforto no peito, pernas inchadas ou você desmaia;
• Se você tem problemas no fígado, incluindo se você já teve ou tem infecção por hepatite B (infecção no fígado);
• Se você tem pressão alta;
• Se você fez recentemente alguma cirurgia, especialmente que possa afetar o modo de absorção de alimentos ou medicamentos no estômago ou intestino;
• Se você está planejando alguma cirurgia, seu médico pode solicitar que você interrompa o tratamento com Imbruvica^® por um curto período de tempo;
• Se você tem problemas nos rins;
• Se você tem aumento de glóbulos brancos no sangue;
• Se você tem hipertensão;
• Se você está com febre ou tem alguma infecção;
• Se você tem contagem de células sanguíneas baixa;
• Se você tem ou já teve outros tipos de câncer;
• Se você apresenta grandes tumores, pois nestas situações, ao iniciar o tratamento, há o risco da ocorrência da síndrome de lise tumoral. A síndrome da lise tumoral é causada pela destruição de um grande número de células tumorais que consequentemente leva a um aumento de potássio, ácido úrico e fósforo e a uma diminuição do cálcio no sangue. Essas alterações no sangue podem afetar a função dos rins e de outros órgãos;
• Se você apresenta Síndrome congênita do QT curto ou apresenta histórico familiar de tal síndrome. Seu médico irá avaliar a prescrição de ibrutinibe para você.

Caso alguma das situações acima se aplicar a você ou você não tenha certeza, fale com seu médico ou profissional de saúde antes de tomar Imbruvica^®.

Reativação viral

Casos de reativação da hepatite B, incluindo eventos fatais, foram relatados em pacientes que receberam Imbruvica^®. Seu médico realizará pesquisa de hepatite B e recomendará quais ações você deve seguir.

Efeitos cardíacos

O tratamento com Imbruvica^® pode afetar o seu coração, especialmente se você já possui doenças no coração, como problemas de ritmo, insuficiência cardíaca, pressão sanguínea alta ou tem diabetes. Os efeitos podem ser severos e podem causar a morte, incluindo em alguns casos morte súbita. A função do seu coração vai ser analisada antes e durante o tratamento com Imbruvica^®. Avise imediatamente o seu médico se você sentir falta de ar, tiver dificuldade de respirar quando estiver deitado, inchaço nos pés, tornozelos ou pernas e fraqueza/cansaço durante o tratamento com Imbruvica^® (esses podem ser sinais de insuficiência cardíaca).

Exames laboratoriais antes e durante o tratamento

Exames de laboratório podem demonstrar que sua contagem sanguínea possui mais células brancas (chamadas ‘linfócitos’) nas primeiras semanas de tratamento (linfocitose). Isto é esperado e pode permanecer por alguns meses. Isto não significa necessariamente que o seu câncer do sangue piorou. Seu médico verificará sua contagem sanguínea antes ou durante o tratamento e em casos raros pode ser necessário administrar outro medicamento. Fale com seu médico sobre o significado dos resultados dos seus exames.

Uso pediátrico e em adolescentes

Imbruvica^® não deve ser usado em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos de idade, pois não há estudos do medicamento nesta faixa etária.

Efeito sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas

Você pode sentir fadiga (cansaço) ou tontura e astenia (ausência ou diminuição da força física) tomando Imbruvica^® e isso pode afetar sua capacidade para dirigir, usar qualquer ferramenta e operar máquinas.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Você não deve engravidar enquanto estiver tomando Imbruvica^®.

Se você está grávida, acha que está grávida ou planeja ter um bebê, converse com seu médico ou profissional de saúde para devida orientação antes de tomar Imbruvica^®.

Imbruvica^® não deverá ser utilizado durante a gestação. Não há informação sobre a segurança de Imbruvica^® em mulheres grávidas.

Mulheres em idade fértil devem usar métodos contraceptivos eficazes para evitar gravidez enquanto estiver tomando Imbruvica^® e por um mês após o tratamento com Imbruvica^®. Se você estiver utilizando métodos hormonais, como por exemplo, pílula anticoncepcional ou dispositivos para evitar a gravidez, você deve adicionar um método de barreira (por exemplo, preservativo). Não se sabe quanto tempo após o tratamento com Imbruvica^® é seguro engravidar.

Informe seu médico imediatamente se você ficar grávida.

Não amamente enquanto estiver tomando Imbruvica^®.

Os homens não devem conceber um filho ou doar esperma enquanto estiverem tomando Imbruvica^® e por 3 meses após a conclusão do tratamento. Use preservativos e não doe esperma durante e por 3 meses após a conclusão do tratamento. Se você planeja ser pai, fale com seu médico ou profissional de saúde antes de tomar Imbruvica^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Comprimido revestido / Cápsula

Como todos os medicamentos, Imbruvica^® pode causar efeitos adversos.

Os seguintes efeitos adversos podem acontecer tomando este medicamento:

Hemorragia (sangramento)

• Você pode apresentar equimose (manchas vermelho-arroxeadas na pele) ou sangramentos nasais durante o tratamento com Imbruvica^®. Raramente, podem ocorrer sangramentos internos graves, como sangramento no estômago, intestino ou cérebro, algumas vezes ocasionando a morte. Se você toma outros medicamentos ou suplementos que aumentem seu risco de sangramento, consulte o item "Quais cuidados devo ter ao usar o Imbruvica?". Fale com seu médico ou profissional de saúde se você apresentar sinais ou sintomas de sangramento grave, como sangue nas fezes ou urina e sangramento que dure mais tempo ou que você não pode controlar.

Leucostase (dificuldade na circulação do sangue devido ao aumento do número de células brancas no sangue)

• Você pode apresentar um aumento no número de células brancas no sangue, especialmente linfócitos. Em casos raros este aumento pode ser severo, causando agregação das células, dificultando o fluxo do sangue pelos vasos sanguíneos. Seu médico irá monitorar sua contagem sanguínea.

Infecções

• Você pode apresentar infecções virais, bacterianas ou fúngicas durante o tratamento com Imbruvica^®. Fale com seu médico se você tiver febre, calafrios, fraqueza, confusão, dores no corpo, frio ou sintomas de resfriado, sentir-se cansado ou sentir falta de ar, ou se a pele ou os olhos ficarem amarelados (icterícia). Estes podem ser sinais de infecção.

Redução na contagem de células do sangue

• O uso de Imbruvica^® pode levar a um número baixo de células vermelhas do sangue (anemia), número baixo de um tipo de célula branca do sangue (neutrófilo) ou plaquetas (células que ajudam o sangue a coagular). Seu médico ou profissional de saúde deve verificar sua contagem de células regularmente.

Doença Pulmonar Intersticial (DPI)

• Inflamação dentro dos pulmões que pode levar a dano permanente aconteceu com o tratamento com Imbruvica^®. Fale com seu médico se você tiver dificuldade para respirar ou tiver tosse persistente.

Problemas cardíacos

• Problemas no ritmo cardíaco e insuficiência cardíaca podem acontecer durante o tratamento com Imbruvica^®. Informe seu médico ou profissional de saúde se você tem qualquer sintoma de problemas cardíacos como sentir-se como se o seu batimento cardíaco está rápido e irregular, vertigem, tonturas, falta de ar, desconforto no peito, pernas inchadas ou você desfalecer.

Síndrome de lise tumoral

• Níveis não usuais de substâncias químicas no sangue causadas pela rápida morte de células cancerosas aconteceram durante o tratamento de câncer e às vezes mesmo sem tratamento. Isto pode levar a alterações na função dos rins, batimentos cardíacos anormais ou convulsões. Seu médico ou outro profissional de saúde pode realizar testes de sangue para checar a síndrome de lise tumoral.

Cânceres de pele não melanoma

• Tipos de cânceres de pele que não são melanoma, mais frequentemente cânceres de células escamosas ou de célula basal, aconteceram com pessoas em tratamento com Imbruvica^®.

Hipertensão arterial

• Novos casos ou piora da pressão arterial alta foram relatados em pacientes tratados com Imbruvica^®. Seu médico poderá iniciar medicamentos anti-hipertensivos ou alterar os medicamentos atuais para controlar a pressão sanguínea.

Reações alérgicas

Interrompa o uso de Imbruvica^® e procure atendimento médico se você tiver qualquer um desses sinais de reação alérgica:

• Rosto, lábios, boca, língua ou garganta inchados, dificuldade de engolir ou respirar, erupções cutâneas com coceira (urticária), vermelhidão na pele.

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais comumente apresentadas (≥ 20%) foram:

• Diarreia, neutropenia (diminuição de neutrófilos, um tipo de célula branca do sangue), dor musculoesquelética, erupção cutânea, hemorragia (ex.: hematoma), trombocitopenia (queda do número de plaquetas), náusea, artralgia e infecção do trato respiratório superior.

As reações adversas de graus 3 e 4 mais comuns apresentadas (≥ 5%) foram:

• Neutropenia (diminuição de neutrófilos, um tipo de célula branca do sangue), linfocitose (aumento do número de linfócitos, um tipo de células brancas do sangue), trombocitopenia (queda do número de plaquetas), pneumonia e hipertensão. Cansaço (fadiga) e dor abdominal também foram reportadas durante os estudos clínicos.

As reações adversas com ocorrência mais comum no estudo de Linfoma de Zona Marginal (LZM) (≥ 20%) foram fadiga (cansaço), diarreia, equimose (manchas vermelho-arroxeadas na pele), dor musculoesquelética, anemia (diminuição de hemácias, as células vermelhas do sangue), hemorragia (sangramento), erupção cutânea, náusea, trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue, células que ajudam o sangue a coagular), artralgia (dor articular), edema periférico (mãos, tornozelos ou pés inchados), tosse, dispneia (dificuldade de respirar ou respiração curta) e infecção do trato respiratório superior (infecção de nariz, seios da face ou garganta).

As reações adversas descritas a seguir foram coletadas em estudos clínicos com Imbruvica^®, para o tratamento de Linfoma de Zona Marginal (LZM):

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecção do trato respiratório superior (infecção de nariz, seios da face ou garganta);
• Sinusite (infecção dos seios da face);
• Bronquite;
• Pneumonia;
• Anemia (diminuição de hemácias, as células vermelhas do sangue);
• Trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue, células que ajudam o sangue a coagular);
• Diminuição do apetite;
• Hiperuricemia (níveis de ácido úrico elevada no sangue);
• Hipoalbunemia (níveis de albumina baixos no sangue);
• Hipocalemia (níveis de potássio baixos no sangue);
• Ansiedade;
• Tontura;
• Cefaleia (dor de cabeça);
• Hemorragia (sangramento);
• Hipertensão (pressão alta);
• Tosse;
• Dispneia (dificuldade de respirar ou respiração curta);
• Diarreia;
• Náusea;
• Dispepsia (indigestão);
• Estomatite (aftas na boca e/ou garganta);
• Dor abdominal;
• Constipação (prisão de ventre);
• Dor abdominal superior;
• Vômito;
• Equimose (hematoma);
• Erupção cutânea;
• Prurido (coceira);
• Dor musculoesquelética;
• Artralgia (dor articular);
• Espasmo muscular (contração involuntária dos músculos);
• Fadiga (cansaço);
• Edema periférico (mãos, tornozelos ou pés inchados);
• Pirexia (febre).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Neutropenia (diminuição de neutrófilos, um tipo de células brancas do sangue); 
• Trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue, células que ajudam o sangue a coagular);
• Diminuição do apetite;
• Ansiedade;
• Hipertensão;
• Tosse;
• Dispneia (dificuldade de respirar ou respiração curta);
• Diarreia;
• Estomatite (aftas na boca e/ou garganta);
• Dor abdominal;
• Vômito;
• Erupção cutânea;
• Dor musculoesquelética;
• Artralgia (dor articular);
• Espasmo muscular;
• Fadiga (cansaço); 
• Edema periférico (mãos, tornozelos ou pés inchados);
• Pirexia (febre).

As reações adversas descritas a seguir foram coletadas em estudos clínicos com Imbruvica^®, para o tratamento de Doença do enxerto contra hospedeiro crônica:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Pneumonia;
• Infecção do trato respiratório superior;
• Sepse;
• Hipocalemia;
• Cefaleia;
• Hemorragia;
• Tosse;
• Dispneia (dificuldade de respirar ou respiração curta);
• Diarreia;
• Estomatite (aftas na boca e/ou garganta);
• Náusea;
• Constipação (prisão de ventre);
• Contusões (hematoma); 
• Erupção cutânea;
• Espasmos musculares (contração involuntária dos músculos);
• Dor musculoesquelética;
• Fadiga (cansaço);
• Pirexia (febre);
• Edema periférico (mãos, tornozelos ou pés inchados);
• Queda.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Hipocalemia;
• Cefaleia;
• Dispneia (dificuldade de respirar ou respiração curta);
• Estomatite (aftas na boca e/ou garganta);
• Espasmos musculares (contração involuntária dos músculos);
• Dor musculoesquelética;
• Pirexia (febre).

Entretanto deve-se enfatizar que muitas pessoas não terão nenhum desses problemas. Não hesite em relatar qualquer efeito indesejável ao seu médico ou farmacêutico. Além disso, informe seu médico ou farmacêutico se você notar qualquer efeito adverso não mencionado nesta bula.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Exclusivo Comprimido revestido

Reações adversas apresentadas em estudos clínicos ou durante o período de pós comercialização

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Pneumonia; infecção do trato respiratório superior; infecção de pele; neutropenia (diminuição de neutrófilos, um tipo de células brancas do sangue); trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue, células que ajudam o sangue a coagular); linfocitose (aumento do número de linfócitos, um tipo de células brancas do sangue); tontura; cefaleia (dor de cabeça); hemorragia; hematoma; hipertensão (pressão alta); diarreia; vômito; estomatite (aftas na boca e/ou garganta); náusea; constipação (prisão de ventre); dispepsia; erupção cutânea; artralgia (dor articular); espasmos musculares (contração involuntária dos músculos); dor musculoesquelética; febre, edema periférico (mãos, tornozelos e pés inchados); aumento da creatinina sanguínea.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sepses (infecção generalizada); infecção do trato urinário; sinusite (infecção dos seios da face); câncer de pele não melanoma; carcinoma de células basais; carcinoma de células escamosas; neutropenia febril (diminuição de neutrófilos no sangue acompanhado de febre); leucocitose (aumento no número de células brancas do sangue); doença pulmonar intersticial (distúrbio respiratório crônico); hiperuricemia (níveis de ácido úrico elevada no sangue); neuropatia periférica (alteração de sensibilidade, fraqueza ou dor, principalmente em mãos e pés); visão turva; insuficiência cardíaca; fibrilação atrial (batimentos cardíacos irregulares); sangramento nasal; petéquia; urticária (irritação cutânea); eritema (vermelhidão na pele); onicólise (descolamento das unhas) e lesão renal aguda.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecções fúngicas graves; Reativação de Hepatite B; síndrome da lise tumoral (distúrbio metabólico que ocorre em consequência da destruição de células neoplásicas); acidente cerebrovascular (redução ou obstrução abrupta do fluxo sanguíneo arterial cerebral); ataque isquêmico transitório (interrupção da irrigação do sangue no cérebro); acidente vascular encefálico isquêmico; sangramento nos olhos (em alguns casos associado com perda de visão); parada cardíaca, hematoma subdural (acúmulo de sangue entre o cérebro e o crânio); insuficiência hepática; angiodema (inchaço da pele); paniculite (inflamação do tecido adiposo embaixo da pele); dermatose neutrofílica (irritação da pele, com formação de nódulos ou placas)taquiarritmia ventricular (alteração do ritmo cardíaco) e pequena saliência vermelha na pele que pode sangrar facilmente (granuloma piogênico).

Reação rara (ocorre entre 0,1% e 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Síndrome leucostase (acúmulo anormal das células brancas do sangue nos vasos sanguíneos); erupção cutânea grave com bolhas e descamação da pele, principalmente ao redor da boca, nariz, olhos e órgãos genitais (síndrome de Stevens-Johnson).

Exclusivo Cápsula

Reações adversas apresentadas em estudos clínicos ou durante o período de pós comercialização

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Pneumonia; infecção do trato respiratório superior; infecção de pele; neutropenia (diminuição de neutrófilos, um tipo de células brancas do sangue); trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue, células que ajudam o sangue a coagular); linfocitose (aumento do número de linfócitos, um tipo de células brancas do sangue); tontura; cefaleia (dor de cabeça); hemorragia; hematoma; hipertensão (pressão alta); diarreia; vômito; estomatite (aftas na boca e/ou garganta); náusea; constipação (prisão de ventre); dispepsia; erupção cutânea; artralgia (dor articular); espasmos musculares (contração involuntária dos músculos); dor musculoesquelética; febre; edema periférico (mãos, tornozelos e pés inchados) e aumento do nível de creatinina no sangue.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Sepses (infecção generalizada); infecção do trato urinário; sinusite (infecção dos seios da face); câncer de pele não melanoma; carcinoma de células basais; carcinoma de células escamosas; neutropenia febril (diminuição de neutrófilos no sangue acompanhado de febre); leucocitose (aumento no número de células brancas do sangue); doença pulmonar intersticial (distúrbio respiratório crônico); hiperuricemia (níveis de ácido úrico elevada no sangue); neuropatia periférica (alteração de sensibilidade, fraqueza ou dor, principalmente em mãos e pés); visão turva; insuficiência cardíaca; fibrilação atrial (batimentos cardíacos irregulares); sangramento nasal; petéquia; urticária (irritação cutânea); eritema (vermelhidão na pele); onicólise (descolamento das unhas); e lesão renal aguda.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecções fúngicas graves; Reativação de Hepatite B; síndrome da lise tumoral (distúrbio metabólico que ocorre em consequência da destruição de células neoplásicas); acidente cerebrovascular (redução ou obstrução abrupta do flluxo sanguíneo arterial cerebral); ataque isquêmico transitório (interrupção da irrigação do sangue no cérebro); acidente vascular encefálico isquêmico; sangramento nos olhos (em alguns casos associado com perda de visão); parada cardíaca, hematoma subdural (acúmulo de sangue entre o cérebro e o crânio); insuficiência hepática; angiodema (inchaço da pele); paniculite (inflamação do tecido adiposo embaixo da pele); dermatose neutrofílica (irritação da pele, com formação de nódulos ou placas); taquiarritmia ventricular (alteração do ritmo cardíaco) e pequena saliência vermelha na pele que pode sangrar facilmente (granuloma piogênico).

Reação rara (ocorre entre 0,1% e 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Síndrome leucostase (acúmulo anormal das células brancas do sangue nos vasos sanguíneos); erupção cutânea grave com bolhas e descamação da pele, principalmente ao redor da boca, nariz, olhos e órgãos genitais (síndrome de Stevens-Johnson).

Comprimidos revestidos 140 mg, 420 mg e 560 mg

Em blisteres com 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cápsulas duras 140 mg

Frasco com 90 ou 120 cápsulas.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido contém:

140, 420 ou 560 mg de ibrutinibe.

Excipientes: dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, lactose monoidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, povidona, laurilsulfato de sódio, talco, álcool polivinílico, dióxido de titânio e macrogol, óxido de ferro preto (apenas para 140 e 420 mg), óxido de ferro vermelho (apenas para 560 mg) e óxido de ferro amarelo (apenas para 140, 420 e 560 mg).

Cada cápsula dura contém:

140 mg de ibrutinibe.

Excipientes: croscarmelose sódica, estearato de magnésio, celulose microcristalina, laurilsulfato de sódio, gelatina e dióxido de titânio.

Se você tomar mais Imbruvica^® do que deveria, contate seu médico ou vá ao hospital imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Fale com seu médico ou profissional de saúde se você está tomando, tomou recentemente, ou possa vir a tomar algum outro medicamento. Isto inclui medicamentos isentos de prescrição médica, fitoterápicos e suplementos. Isto porque Imbruvica^® pode afetar o funcionamento de outros medicamentos. Além disso, outros medicamentos podem afetar o funcionamento de Imbruvica^®.

Imbruvica^® pode aumentar o risco de sangramento

Fale com seu médico ou profissional de saúde se você toma outros medicamentos que aumentam os riscos de sangramento, incluindo:

• Ácido acetilsalicílico (AAS, Aspirina^®) e anti-inflamatórios não-esteroidais, como ibuprofeno ou naproxeno;
• Anticoagulantes tais como varfarina, heparina ou outras medicações para prevenir ou tratar a formação de coágulos sanguíneos;
• Suplementos que podem aumentar o risco de sangramento tais como óleo de peixe e vitamina E.

Os efeitos de Imbruvica^® ou outros medicamentos podem ser influenciados se você toma Imbruvica^® em conjunto com qualquer um dos medicamentos a seguir. Informe seu médico se você toma:

• Antibióticos para tratar infecções bacterianas, como claritromicina, telitromicina, ciprofloxacino, eritromicina ou rifampicina;
• Medicamentos para tratar infecções fúngicas, como cetoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol ou posaconazol;
• Medicamentos para tratar infecção por HIV, como ritonavir, cobicistate, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir ou fosamprenavir;
• Medicamentos para prevenir náusea e vômitos associados com quimioterapia, como aprepitanto;
• Medicamentos para tratar depressão, como nefazodona;
• Medicamentos chamados inibidores de quinase para tratamento de outros cânceres, como crizotinibe e imatinibe;
• Medicamentos chamados de bloqueadores de canal de cálcio para hipertensão (pressão alta) ou dor no peito, como diltiazem, verapamil;
• Medicamentos chamados estatinas para tratar colesterol alto como rosuvastatina;
• Medicamentos para o coração/antiarrítmicos como amiodarona, dronedarona;
• Medicamentos para prevenir convulsões ou tratar epilepsia ou medicamentos para tratar condições dolorosas na face chamadas de nevralgia trigeminal, como carbamazepina e fenitoína;
• Um fitoterápico usado, por exemplo, para depressão, como erva de São João.

Se você está tomando digoxina, um medicamento para problemas do coração, ou metotrexato, um medicamento usado para tratar outros cânceres e para reduzir a atividade do sistema imunológico (por exemplo, para artrite reumatoide ou psoríase), eles devem ser tomados pelo menos 6 horas antes ou depois de Imbruvica^®.

Contate seu médico se tiver alguma dúvida se seu medicamento está listado acima. Conheça os medicamentos que você toma. Tenha uma lista para mostrar ao seu médico ou profissional de saúde quando você receber um novo medicamento.

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Não tome Imbruvica^® com toranja (‘grapefruit’) ou Laranjas de Sevilha.

Isto inclui comê-la, tomar o suco ou suplementos que possam contê-la, pois ela pode aumentar a quantidade de Imbruvica^® em seu sangue.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de eficácia

Linfoma de célula do manto

A segurança e a eficácia de Ibrutinibe em pacientes com LCM que receberam no mínimo um tratamento anterior foram avaliadas em um único estudo de Fase 2, aberto, multicêntrico (PCYC-1104- CA) de 111 pacientes. A idade mediana foi de 68 anos (variação, 40 a 84 anos), 77% eram do sexo masculino e 92% eram caucasianos. O tempo mediano desde o diagnóstico foi 42 meses, e o número mediano de tratamentos anteriores foi 3 (variação, 1 a 5 tratamentos), incluindo 35% com uso prévio de quimioterapia de altas doses, 43% com uso prévio de bortezomibe, 24% com uso prévio de lenalidomida e 11% com transplante prévio de céluas estaminais (células tronco). Na visita basal, 39% dos pacientes apresentaram doença volumosa (≥ 5 cm), 49% tinham pontuação de alto risco pelo Índice de Prognóstico Internacional simplificado para LCM (MIPI) e 72% tinham doença avançada (envolvimento extranodal e/ou de medula óssea) na triagem.

Ibrutinibe foi administrado por via oral a 560 mg uma vez ao dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A resposta do tumor foi avaliada de acordo com os critérios revisados do Grupo Internacional (IWG) de linfoma não Hodgkin (LNH). O desfecho primário neste estudo foi a taxa de resposta global avaliada pelo investigador (TRG). As respostas de Ibrutinibe estão demostradas na tabela a seguir:

Taxa de resposta global e duração da resposta baseada na avaliação do investigador em pacientes com linfoma de célula do manto

	Total N=111
Taxa de resposta global (%)	67,6
IC de 95%	(58,0; 76,1)
RC (%)	20,7
RP (%)	46,8
Mediana da duração da resposta (RC+RP) (meses)	17,5 (15,8, NA)
Tempo mediano para resposta inicial, meses (variação)	1,9 (1,4-13,7)
Tempo mediano para resposta completa, meses (variação)	5,5 (1,7-11,5)

IC = intervalo de confiança.
RC = resposta completa.
RP = resposta parcial.
NA: não atingido.

Os dados de eficácia foram adicionalmente avaliados por um Comitê de Revisão Independente demostrando uma taxa de resposta global de 69% com 21% de taxa de resposta completa e 48% de taxa de resposta parcial. A mediana da duração da resposta estimada pelo Comitê de Revisão Independente foi 19,6 meses.

A resposta global para Ibrutinibe foi independente de tratamento prévio, incluindo bortezomibe e lenalidomida ou risco/prognóstico subjacente, doença volumosa, gênero ou idade (figura a seguir).

Análise de subgrupo da Taxa de Resposta Global pela avaliação do investigador (Estudo PCYC- 1104-CA; 560 mg)

A segurança e eficácia de Ibrutinibe foi demonstrada em um estudo de fase 3 randomizado, aberto, multicêntrico incluindo 280 pacientes com LCM que receberam pelo menos um tratamento prévio (Estudo MCL3001). Pacientes foram randomizados 1:1 para receber tanto Ibrutinibe via oral, 560 mg uma vez ao dia em um ciclo de 21 dias, ou temsirolimo por via intravenosa na dose de 175 mg dos dias 1, 8, 15 do primeiro ciclo, seguido por 75mg nos dias 1, 8, 15 de cada ciclo de 21 dias subsequente. O tratamento em ambos os braços continuou até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A idade mediana foi de 68 anos (variação, 34 a 88 anos), 74% eram homens e 87% eram caucasianos. O tempo mediano desde o diagnóstico foi de 43 meses e o número mediano de tratamentos prévios foi 2 (variação, 1 a 9 tratamentos), incluindo 51% com quimioterapia prévia de alta dose, 18% com bortezomibe prévio, 5% com lenalidomida prévia e 24% com transplante de células tronco prévio. Na visita basal, 53% dos pacientes tiveram doença volumosa (≥ 5cm), 21% tinham pontuação de alto risco pelo Índice de Prognóstico Internacional simplificado (MIPI), 60% tinham doença extranodal e 54% tinham envolvimento de medula óssea na triagem.

Sobrevida livre de progressão (SLP) conforme avalidado pelo CRI (Comitê de Revisão Independente) de acordo com os critérios revisados do IWG de linfoma não Hodgkin (LNH) demostraram uma redução estatisticamente significante de 57% no risco de morte ou progressão para pacientes no braço de Ibrutinibe. Resultados de eficácia para o estudo MCL3001 são demonstrados na tabela a seguir e a curva de Kaplan Meier para SLP na figura a seguir.

Resultados de Eficácia no estudo MCL3001

Desfecho	01 Desfecho Ibrutinibe N=139	Tensirolimo N=141
Sobrevida Livre de Progressãoa
Número de eventos (%)	73 (52,5)	111 (78,7)
Mediana de Sobrevida Livre de Progressão (IC de 95%), meses	14,6 (10,4; NE)	6,2 (4,2; 7,9)
HR (IC de 95%)	0,43 (0,32; 0,58)
Taxa de Resposta Global (RC+RP)	71,9%	40,4%
Valor de p	p<0,0001

NE = Não estimável.
HR = hazard ratio (Razão de risco).
IC = intervalo de confiança.
RC = Resposta Completa.
RP = Resposta Parcial.
^aAvaliado pelo CRI.

Uma proporção menor de pacientes tratados com Ibrutinibe experimentaram uma piora clinicamente significativa de sintomas do linfoma versus tensirolimo (27% versus 52%) e o tempo para piora dos sintomas ocorreram mais lentamente com Ibrutinibe versus tensirolimo (HR 0,27; p< 0,0001).

Curva Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão (SLP) (População ITT) no estudo MCL3001

Leucemia linfocítica crônica/Linfoma linfocítico de pequenas células

A segurança e a eficácia de Ibrutinibe em pacientes com LLC/LLPC que receberam no mínimo um tratamento anterior foram avaliadas em um estudo não controlado e num estudo controlado, randomizado.

Pacientes com LLC/LLPC que receberam pelo menos uma terapia anterior

No estudo aberto multicêntrico (PCYC-1102-CA), 51 pacientes que apresentavam LLC/LLPC foram tratados com Ibrutinibe, 420 mg uma vez ao dia até a progressão da doença ou até toxicidade inaceitável. A idade mediana dos pacientes foi de 68 anos (variação, 37 a 82 anos), tempo mediano desde o diagnóstico de 80 meses e número mediano de tratamentos anteriores de 4 ( variação, 1 a 12 tratamentos), incluindo 92% com uso prévio de análogo de nucleosídeo, 98% com uso prévio de rituximabe, 86% com uso prévio de alquilante, 39% com uso prévio de bendamustina e 20% com uso prévio de ofatumumabe. Na visita basal, 39,2% dos pacientes apresentaram estágio IV da classificação de Rai, 45% apresentaram doença volumosa (≥ 5 cm), 35% tiveram del 17p, 31% tiveram del 11q.

A taxa de resposta global foi avaliada pelo investigador de acordo com os critérios do Seminário Internacional de 2008 para LLC (IWCLL). Na duração mediana de acompanhamento de 16,4 meses, as respostas a Ibrutinibe para os 51 pacientes são ilustradas na tabela a seguir.

Taxa de resposta global em pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica tratados com 420 mg de Ibrutinibe - Estudo PCYC-1102-CA (N=51)

Taxa de resposta global (RC+RP) (IC de 95% ) (%)	78,4 (64,7; 88,7)
RC (%)	3,9
RP (%)	74,5
Taxa de resposta global incluindo Resposta Parcial com linfocitose (RPL) (%)	92,2
Mediana da duração da resposta (RC+RP)	NA1
Tempo mediano para resposta inicial, meses (variação)	1,8 (1,4-12,2)

IC = intervalo de confiança.
RC = resposta completa.
RP = resposta parcial.
¹92,5% dos pacientes responsivos foram censurados (isto é, sem progressão e vivos) com acompanhamento mediano de 16,4 meses.
NA: não atingido.

Os dados de eficácia foram adicionalmente avaliados por um Comitê de Revisão Independente (CRI) usando o critério IWCLL e a taxa de resposta global obtida foi de 65% (95% CI: 50%, 78%), sendo todas respostas parciais. A duração da resposta variou de 4 meses a 24 + meses. A mediana da duração da resposta não foi alcançada.

Um estudo Fase 3 aberto, multicêntrico, radomizado de Ibrutinibe versus ofatumumabe (PCYC- 1112-CA) foi conduzido em pacientes com LLC/LLPC. Pacientes (n=391) foram randomizados 1:1 para receber Ibrutinibe 420 mg por dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável, ou ofatumumabe por até 12 doses (300/2000 mg). Cinquenta e sete pacientes randomizados para ofatumumabe, após a progressão da doença, cruzaram para receber Ibrutinibe.

A idade mediana dos pacientes foi de 67 anos (variação, 30 a 88 anos), 68% eram homens e 90% eram Caucasianos. Todos os pacientes apresentaram um desempenho funcional “performance status” (ECOG), na visita basal, de 0 ou 1. A mediana de tempo desde o diagnóstico foi 91 meses e o número mediano de tratamentos anteriores foram dois (variação, 1 a 13 tratamentos). Na visita basal, 58% dos pacientes tinham no mínimo um tumor ≥5 cm. Trinta e dois porcento dos pacientes tinham deleção 17p e 31% tinham deleção 11q.

A sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo Comitê de Revisão Independente (CRI) de acordo com os critérios do IWCLL indicaram uma redução estatisticamente significativa de 78% no risco de morte ou progressão para pacientes no braço de Ibrutinibe. Análise de sobrevida global (SG) demostrou uma redução estatiticamente significativa de 57% no risco de morte para pacientes no braço de Ibrutinibe. Os resultados de eficácia para o estudo PCYC-1112-CA estão demonstrados na tabela a seguir:

Resultados de eficácia em pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica/Linfoma Linfocítico de Pequenas Células (Estudo PCYC-1112-CA)

Desfecho	Ibrutinibe N=195	Ofatumumabe N=196
Sobrevida Livre de Progressão
Mediana de Sobrevida Livre de Progressão, meses	Não alcançada	8,1
HRf (ICg de 95%)
Sobrevida Globala
HR (IC de 95%)	0,434 (0,238;0,789)b
	0,387 (0,216;0,695)c
Taxa de Resposta Globald,e (%)	42,6	4,1
Taxa de Resposta Global incluindo Resposta Parcial com Linfocitose (RPL)d (%)	62,6	4,1

^aSobrevida Global (SG) Mediana não alcançada por ambos os braços.
^bPacientes randomizados para ofatumumabe que progrediram foram censurados ao iniciar Ibrutinibe se aplicável.
^cAnálise de sensibilidade na qual pacientes que cruzaram do braço de ofatumumabe não foram censurados na data da primeira dose de Ibrutinibe.
^dPor CRI (Comite de revisão independente). Necessária repetição de exame de tomografia computadorizada para confirmar resposta.
^eTodas as respostas parciais (RP) alcançadas. p < 0,0001 para taxa de resposta global.
^fHR: Hazard Ratio (Razão de risco).
^gIC: intervalo de confiança.

A eficácia foi semelhante em todos os subgrupos examinados, incluindo pacientes com e sem deleção 17p, um fator de estratificação pré-específicado (figura a seguir).

Análise de Subgrupo de Sobrevida Livre de Progressão pelo CRI (Estudo PCYC-1112-CA; 420 mg)

As curva Kaplan Meier para Sobrevida Livre de Progressão (SLP) e Sobrevida Global (SG) são demonstradas repectivamente nas figuras abaixo.

Curva Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão (SLP) (População ITT) no estudo PCYC- 1112-CA

N: número de pacientes.
ITT: População com Intenção de Tratamento.

Curva Kaplan-Meier de Sobrevida Global (SG) (População ITT) no estudo PCYC-1112-CA

N: número de pacientes.
ITT: População com Intenção de Tratar.

Macroglobulinemia de Waldenström (MW)

A segurança e eficácia de Ibrutinibe em MW (linfoma linfoplasmocítico excretor de IgM) foram avaliados em um estudo aberto, multicêntrico, braço único de 63 pacientes previamente tratados. A idade mediana foi 63 anos (variação, 44 a 86 anos), 76% eram homens, e 95% eram Caucasianos. Todos os pacientes tiveram classificação de performance ECOG na avaliação basal de 0 ou 1. O tempo mediano desde o diagnóstico foi 74 meses e o número mediano de tratamentos anteriores foi 2 (variação, 1 a 11 tratamentos). Na visita basal, o valor mediano de IgM sérica foi 3,5 g/dL (variação, 0,7 a 8,4g/dL) e 60% dos pacientes estavam anêmicos (hemoglobina ≤11g/dL).

Ibrutinibe foi administrado oralmente 420mg uma vez ao dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O desfecho primário neste estudo foi a taxa de resposta global avaliada pelo investigador. A taxa de resposta global e a duração da resposta foram avaliadas usando critério adotado do Terceiro Workshop Internacional de Macroglobulinemia de Waldenström (Kimby E, 2006). As respostas de Ibrutinibe são demostrada na tabela a seguir:

Taxa de Resposta Global (TRG) e Duração da Resposta (DR) baseado na avaliação do investigador em pacientes com WM

	Total (N=63)
TRG (%)	87,3
IC de 95% (%)	(76,5; 94,4)
VGPR (%)	14,3
RP (%)	55,6
RM (%)	17,5
Duração da resposta mediana em meses (variação)	NA (0,03+, 18,8+)

IC = intervalo de confiança.
NA = não alcançado.
RM = resposta menor.
RP = resposta parcial.
RPMB = resposta parcial muito boa.
TRG = RM+RP+RPMB.
TRG: taxa de resposta global.

O tempo mediano para resposta foi 1,0 mês (variação 0,7 – 13,4 meses).

Os resultados de eficácia também foram avaliados por um Comitê de Revisão Independente, demostrando uma taxa de resposta global de 82,5%, com uma taxa de resposta parcial muito boa de 11% e uma taxa de resposta parcial de 51%.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Ibrutinibe é uma pequena molécula potente inibidora da tirosina quinase de Bruton (BTK). O Ibrutinibe forma uma ligação covalente com um resíduo de cisteína (Cys-481) no sítio ativo da BTK, levando a inibição prolongada da atividade enzimática da BTK. A BTK, um membro da família Tec quinase, é uma importante molécula de sinalização do receptor antigênico da célula B (BCR) e vias de receptor de citocina. A via BCR está envolvida na patogênese de várias malignidades de células B, incluindo linfoma de células do manto (LCM), linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular e LLC de células B. O papel central da BTK na sinalização pelos receptores de superfície de células B resulta na ativação de vias necessárias para circulação de células B, quimiotaxia e adesão. Estudos pré-clínicos demonstraram que Ibrutinibe inibe a proliferação e a sobrevida de células B malignas in vivo, bem como a migração celular e a adesão ao substrato in vitro.

De acordo com o estudo PCYC-1102-CA o tempo mediano para a resposta inicial ao Ibrutinibe foi de 1,8 meses, variando de 1,4 meses a 12,2 meses.

Linfocitose

Após o início do tratamento, foi observado um aumento reversível nas contagens de linfócitos (isto é, aumento de ≥ 50% em relação ao valor basal e uma contagem absoluta > 5000/mcL), frequentemente associado à redução da linfoadenopatia, na maior parte dos pacientes (66%) que apresentavam LLC/LLPC tratados com Ibrutinibe. Este efeito também foi observado em alguns pacientes (35%) com LCM tratados com Ibrutinibe como monoterapia. Esta linfocitose observada é um efeito farmacodinâmico e não deve ser considerado como progressão da doença na ausência de outros achados clínicos. Em ambos os tipos de doença, a linfocitose ocorre tipicamente durante o primeiro mês de terapia com Ibrutinibe e tipicamente apresenta resolução no período mediano de 8 semanas em pacientes com LCM e de 14 semanas em pacientes com LLC/LLPC(variação 0,1 a 104 semanas).

Foi observado um grande aumento do número de linfócitos circulantes (por exemplo, > 400000/mcL) em alguns pacientes.

Linfocitose não foi observada em pacientes com MW tratados com Ibrutinibe.

Quando Ibrutinibe foi administrado com quimioterapia, linfocitose não foi frequente (7% com Ibrutinibe + BR versus 6% com placebo + BR).

Agregação plaquetária in vitro

Em um estudo in vitro, o Ibrutinibe demonstrou inibição na agregação plaquetária induzida por colágeno em amostras de coortes de indivíduos com disfunção renal usando varfarina, ou com indivíduos sadios. A magnitude da inibição da agregação plaquetária induzida pelo colágeno no coorte de indivíduos com aspirina foi menos pronunciada uma vez que a agregação plaquetária induzida pelo colágeno já estava reduzida sem o Ibrutinibe. O Ibrutinibe não mostrou inibição significativa da agregação plaquetária para os 4 agonistas adenosina difosfato (ADP), ácido araquidônico, ristocetina e do peptídeo-6 ativador do receptor de trombina (TRAP-6) em qualquer uma destes coortes de indivíduos ou indivíduos sadios.

Efeito no intervalo QT/QTc e eletrofisiologia cardíaca

O efeito do Ibrutinibe no intervalo QTc foi avaliado em 20 homens e mulheres saudávies em um estudo de QT minucioso randomizado, duplo cego, com placebo e controles positivos. Numa dose supraterapeutica de 1680 mg, Ibrutinibe não prolongou o intervalo QT a nenhuma extensão clinicamente relevante.

O limite superior mais alto do IC de 90% bicaudal para as diferenças médias ajustadas em relação ao basal entre Ibrutinibe e placebo foi inferior a 10 ms. Observou-se no mesmo estudo, um encurtamento no intervalo QTc dependente da concentração [-5,3ms (IC de 90%: -9,4;-1,1) em um Cmáx de 719ng/mL seguido de uma dose supraterapêutica de 1680mg] que foi considerada clinicamente não relevante.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

O Ibrutinibe é rapidamente absorvido após a administração oral, com T_máx mediano de 1 a 2 horas. A biodisponibilidade absoluta em condições de jejum (n = 8) foi 2,9% (IC 90% = 2,1 – 3,9) e duplicou quando combinado com uma refeição. A farmacocinética de Ibrutinibe não difere significativamente em pacientes que apresentam diferentes malignidades de células B. A exposição ao Ibrutinibe aumenta com o incremento de doses até 840 mg. A AUC no estado de equilíbrio observada em pacientes com 560 mg é (média ± desvio) 953 ± 705 ng·h/mL.

A administração de Ibrutinibe em condições de jejum resulta em aproximadamente 60% da exposição (AUC_última) quando comparado com 30 minutos antes, 30 minutos depois (condição de alimentação) ou duas horas após uma café da manhã hiperlipídico. Em um estudo clínico (Estudo CLL1001) em indivíduos saudáveis, a média da exposição em 3 diferentes condições de alimentação ( Ibrutinibe 30 minutos após ou 30 minutos antes ou 2 horas após um café da manhã hiperlipídico), foram similares àquelas obervadas em pacientes com LLC no estudo 1102 (Ibrutinibe foi administrado pelo menos 30 minutos antes ou 2 horas após a refeição). Neste mesmo estudo, os dados disponíveis de segurança permitem o uso seguro de Ibrutinibe em qualquer condição de alimentação.

Distribuição

A ligação reversível de Ibrutinibe às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi de 97,3%, sem dependência da concentração na variação de 50 a 1000 ng/mL. O volume de distribuição (V_d) foi 683 L e o volume de distribuição aparente em estado de equilíbrio (V_d,ss/F) é de aproximadamente 10000 L.

Metabolismo

O Ibrutinibe é metabolizado primariamente pelo citocromo P450, CYP3A4/5, para produzir um metabólito di-hidrodiol com atividade inibidora de BTK aproximadamente 15 vezes inferior à de Ibrutinibe. A exposição sistêmica em estado estável ao metabólito di-hidrodiol é comparável à do medicamento precursor.

Estudos in vitro indicaram que o envolvimento de CYP2D6 no metabolismo oxidante de Ibrutinibe é < 2%. Além disso, como parte do estudo de equilíbrio de massa em humanos, os pacientes genotipados como metabolizadores fracos para CYP2D6 apresentaram perfil farmacocinético semelhante ao dos metabolizadores intensos. Portanto, não são necessárias precauções em pacientes com diferentes genótipos de CYP2D6.

Eliminação

A depuração intravenosa foi 62 e 76 L/h em condições de jejum e de alimentação, respectivamente. Em linha com o alto efeito de primeria passagem, a depuração aparente oral é aproximadamente 2000 e 1000 L/h em condições de jejum e de alimentação, respectivamente. A meia-vida de Ibrutinibe é de 4 a 6 horas.

Após uma administração oral única de [¹⁴C]-Ibrutinibe radiomarcado em indivíduos saudáveis, aproximadamente 90% da radioatividade foram excretados no período de 168 horas, com a maior parte (80%) excretada nas fezes e menos de 10% na urina. O Ibrutinibe não metabolizado totalizou aproximadamente 1% do produto de excreção radiomarcado nas fezes e nada na urina, com o restante da dose sendo metabólitos.

Pacientes idosos (≥ 65 anos de idade)

A farmacocinética da população indicou que em pacientes mais idosos (67 a 81 anos), é previsto um aumento 14% maior na exposição ao Ibrutinibe. Não se justifica ajuste de dose por idade.

Pacientes pediátricos (≤ 18 anos de idade)

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Ibrutinibe em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Sexo

Os dados de farmacocinética da população indicaram que o sexo não influencia significativamente a eliminação de Ibrutinibe da circulação.

Insuficiência renal

O Ibrutinibe possui depuração renal mínima; a excreção urinária dos metabólitos é <10% da dose. Não foram realizados estudos clínicos específicos até o momento em pacientes com insufuciência renal.

Não é necessário ajuste de dose para pacientes que apresentam insufuciência renal leve ou moderada (depuração de creatinina maior do que 30 mL/min). Não há dados em pacientes com insufuciência renal grave ou pacientes em diálise.

Insuficiência hepática

O Ibrutinibe é metabolizado no fígado. Um ensaio de insuficiência hepática foi realizado em pacientes sem câncer, administrada uma única dose de 140 mg de Ibrutinibe , em condições de jejum. A AUCúltima de Ibrutinibe aumentou 2,7-, 8,2- e 9,8- vezes em pacientes com insuficiência hepática leve (n=6; Child-Pugh classe A), moderada (n=10; Child-Pugh classe B) e severa (n=8; Child-Pugh classe C), respectivamente.

As frações livres de Ibrutinibe também aumentaram com o grau de insuficiência, com 3,0; 3,8 e 4,8% em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e severa, respectivamente, em comparação a 3,3% no plasma proveniente de controles saudáveis pareados dentro deste estudo. O aumento correspondente na exposição ao Ibrutinibe não ligado (AUC_{não ligado, última}) é estimado para ser 4,1-, 9,8- e 13- vezes em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e severa, respectivamente.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. 

Exclusivo Cápsula: Após aberto, válido por 45 dias.

Aspecto físico

Comprimido revestido

• Comprimidos de 140 mg: Comprimidos revestidos, amarelo-esverdeado a verde, redondos, gravados com “ibr” em um lado e “140” no outro lado.
• Comprimidos de 420: Comprimidos revestidos, oblongos, amarelo-esverdeado a verde, com “ibr” em um lado e “420” no outro lado.
• Comprimidos de 560: Comprimidos revestidos, oblongos, amarelo a laranja com a gravação “ibr” em um lado e “560” no outro lado.

Cápsula

• Cápsula de gelatina dura, branca e opaca, com “ibr 140mg” gravado em preto, contendo pó branco a quase branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Comprimido revestido

MS - 1.1236.3439

Farm. Resp.:
Erika Diago Rufino
CRF/SP n° 57.310

Registrado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2041
São Paulo – SP
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