Bula do Telozam

Injetável

O Cloridrato de Midazolam injetável é uma droga indutora de sono de ação curta e indicada a pacientes adultos, pediátricos e neonatos para:

• Sedação da consciência antes e durante procedimentos diagnósticos ou terapêuticos com ou sem anestesia local (administração I.V.);
• Pré-medicação antes de indução anestésica (incluindo administração I.M. ou retal em crianças);
• Indução anestésica, como um componente sedativo em combinação com anestesia em adultos (não deve ser utilizado para indução anestésica em crianças);
• Sedação em unidades de terapia intensiva.

Solução Oral

O Cloridrato de Midazolam solução é indicado para uso em pacientes adultos e pediátricos acima de 6 meses como sedativo, ansiolítico e para produção de amnésia antes de procedimentos diagnósticos, terapêuticos ou endoscópicos, ou antes de indução de anestesia.

O Cloridrato de Midazolam solução é indicado para uso somente em ambiente hospitalar ou ambulatorial e não para uso crônico ou domiciliar.

O Cloridrato de Midazolam é associado com alta incidência de diminuição completa ou parcial de memória pelas horas subsequentes.

Injetável

O Cloridrato de Midazolam injetável é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a benzodiazepínicos ou a qualquer excipiente das suas formulações.

Solução Oral

O Cloridrato de Midazolam solução é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida ao fármaco ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Os benzodiazepínicos são contraindicados para pacientes com glaucoma de ângulo estreito. Os benzodiazepínicos podem ser usados em pacientes com glaucoma de ângulo aberto, somente se estiverem recebendo terapia apropriada.

Este medicamento é contraindicado para o uso em pacientes com glaucoma de ângulo estreito e com hipersensibilidade aos componentes da fórmula do Cloridrato de Midazolam solução.

Este medicamento é contraindicado para menores de 6 meses

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Injetável

Dose padrão

Cloridrato de Midazolam é um agente sedativo potente que requer administração lenta e individualização da dose.

A dose deve ser individualizada e titulada até o estado de sedação desejado de acordo com a necessidade clínica, o estado físico, a idade e a medicação concomitante.

Em adultos acima de 60 anos, pacientes debilitados ou cronicamente doentes, a dose deve ser determinada com cautela, e os fatores especiais relacionados a cada paciente devem ser levados em consideração.

O início da ação de Cloridrato de Midazolam ocorre em, aproximadamente, dois minutos após a injeção intravenosa. O efeito máximo é obtido em cinco a dez minutos.

A dose padrão está descrita conforme a tabela abaixo. Maiores detalhes estão descritos no texto após a tabela.

Tabela 2 - Dose padrão

Sedação da consciência

Para sedação basal (consciência) prévia à intervenção cirúrgica ou diagnóstica, Cloridrato de Midazolam é administrado I.V. A dose deve ser individualizada e titulada, não devendo ser administrada por injeção rapidamente ou em bolus. O início da sedação pode variar para cada indivíduo, de acordo com o estado físico do paciente e das circunstâncias detalhadas da aplicação (por exemplo: velocidade de administração, quantidade da dose). Se necessário, podem ser administradas doses subsequentes de acordo com a necessidade individual. Cuidados especiais devem ser adotados para pacientes com comprometimento da função respiratória.

Adultos:

A injeção I.V. de Cloridrato de Midazolam deve ser administrada lentamente a uma velocidade de, aproximadamente, 1 mg em 30 segundos.

Em adultos com menos de 60 anos, a dose inicial é 2 mg a 2,5 mg, administrada cinco a dez minutos antes do início do procedimento. Podem ser administradas doses adicionais de 1 mg, se necessário. Doses médias totais têm sido em torno de 3,5 a 7,5 mg. Geralmente, não é necessária dose total maior que 5,0 mg.

Em adultos acima de 60 anos, pacientes debilitados ou com doenças crônicas, a dose inicial deve ser reduzida para cerca de 0,5 mg a 1 mg e ser administrada cinco a dez minutos antes do início do procedimento. Doses adicionais de 0,5 mg a 1 mg podem ser administradas, se necessário. Uma vez que nesses pacientes o pico do efeito pode ser atingido menos rapidamente, doses adicionais de Cloridrato de Midazolam devem ser tituladas muito lenta e cuidadosamente.

Geralmente, não é necessária dose total maior que 3,5 mg.

Crianças:

Intramuscular (crianças de 1 até 15 anos de idade)

Em crianças, a dose é 0,05 a 0,15 mg/kg, administrada cinco a dez minutos antes do início do procedimento.

Geralmente não é necessária dose total maior que 10,0 mg. Essa via de administração somente deve ser utilizada em casos excepcionais. A administração retal é preferível, pois a injeção intramuscular pode ser dolorosa.

Em pacientes pediátricos com menos de 15 kg de peso corpóreo, soluções de Cloridrato de Midazolam com concentração superior a 1 mg/mL não são recomendadas. Soluções mais concentradas devem ser diluídas para 1 mg/mL.

Intravenosa

O Cloridrato de Midazolam deve ser titulado lentamente até o efeito clínico desejado. A dose inicial de Cloridrato de Midazolam deve ser administrada em dois a três minutos. Deve-se esperar um tempo adicional de dois a cinco minutos para avaliar completamente o efeito sedativo antes de iniciar um procedimento ou repetir a dose. Se for necessária sedação complementar, continuar a titular com pequenos incrementos até que o nível apropriado de sedação seja alcançado. Bebês e crianças pequenas menores que 5 anos de idade podem requerer doses substancialmente mais altas que crianças de mais idade e adolescentes.

• Pacientes pediátricos menores que 6 meses de idade: Informações limitadas estão disponíveis em pacientes pediátricos não entubados menores de 6 meses de idade. Pacientes pediátricos de menos de 6 meses de idade são particularmente vulneráveis à obstrução de vias aéreas e à hipoventilação. Desse modo, o uso de Cloridrato de Midazolam para sedação em crianças com menos de 6 meses de idade não é recomendado, a menos que os benefícios sejam superiores aos riscos. Nesses casos, a titulação com pequenos incrementos até o efeito clínico e monitoração cuidadosa são essenciais.
• Pacientes pediátricos de 6 meses a 5 anos de idade: Doses iniciais de 0,05 a 0,1 mg/kg. Uma dose total de até 0,6 mg/kg pode ser necessária para alcançar o objetivo final, mas não deve exceder 6mg. Sedação prolongada e risco de hipoventilação podem estar associados ao uso de doses maiores.
• Pacientes pediátricos de 6 a 12 anos de idade: Dose inicial de 0,025 a 0,05 mg/kg. Uma dose total até de 0,4 mg/kg e até um máximo de 10 mg. Sedação prolongada e risco de hipoventilação podem estar associados ao uso de doses maiores.
• Pacientes pediátricos de 13 a 16 anos de idade: Devem ser consideradas as mesmas doses utilizadas por adultos.

Retal (crianças maiores que 6 meses de idade)

A dose total de Cloridrato de Midazolam varia de 0,3 a 0,5 mg/kg. A dose total deve ser administrada em uma única aplicação e deve-se evitar a administração retal repetida.

O uso em crianças menores que 6 meses de idade não é recomendado, uma vez que dados disponíveis nessa população são limitados. Administração retal da solução da ampola é realizada por meio de um aplicador plástico fixado no bico da seringa. Se o volume a ser administrado for muito pequeno, pode-se adicionar água a um volume total de 10mL.

Anestesia – Pré-medicação

Pré-medicação:

Cloridrato de Midazolam administrado lentamente antes de um procedimento produz sedação (indução do sono ou sonolência e alívio da apreensão) e comprometimento da memória pré-operatória.

O Cloridrato de Midazolam pode também ser administrado em combinação com anticolinérgicos.

Para essa indicação, Cloridrato de Midazolam deve ser administrado por via I.V. ou I.M., profundamente dentro de uma grande massa muscular, 20 a 60 minutos antes da indução anestésica.

Adultos:

Para sedação pré-operatória (indução do sono ou sonolência e alívio da apreensão) e para comprometer a memória de eventos pré-operatórios, a dose de baixo risco recomendada para adultos (estado físico ASA I e II, pacientes abaixo de 60 anos) é de 1 - 2 mg I.V; repetida quando necessário, ou 0,07 a 0,1 mg/kg I.M.

A dose deve ser reduzida e individualizada quando Cloridrato de Midazolam é administrado a idosos acima de 60 anos, pacientes debilitados ou com doenças crônicas. A dose inicial recomendada I.V. é de 0,5 mg e deve ser lentamente aumentada caso necessário. Aguarde dois ou três minutos para avaliar os efeitos entre as doses. A dose de 0,025 a 0,05 mg/kg I.M. é recomendada se não há administração concomitante de narcóticos. A dose habitual é de 2 a 3 mg.

Em pacientes acima de 70 anos, Cloridrato de Midazolam I.M. deve ser administrado cautelosamente, sob observação contínua, porque pode ocorrer sonolência excessiva.

Crianças:

Intramuscular (crianças de 1 a 15 anos de idade)

Em crianças entre as idades de 1 a 15 anos, são necessárias doses proporcionalmente mais altas que em adultos em relação ao peso corpóreo. A dose média de 0,08 a 0,2 mg/kg de Cloridrato de Midazolam administrada via I.M. tem mostrado ser efetiva e segura. É recomendado que Cloridrato de Midazolam seja administrado profundamente em uma grande massa muscular, 30 a 60 minutos antes da indução anestésica.

Retal (crianças acima de 6 meses)

A dose total de Cloridrato de Midazolam, geralmente de 0,4 mg/kg, variando de 0,3 a 0,5 mg/kg, deve ser administrada 20 a 30 minutos antes da indução anestésica. A administração retal da solução da ampola é realizada por meio de um aplicador plástico fixado no bico da seringa. Se o volume a ser administrado for muito pequeno, pode-se adicionar água a um volume total de 10 mL.

Indução anestésica

Adultos:

Se Cloridrato de Midazolam injetável for usado para indução de anestesia antes de outros agentes anestésicos terem sido administrados, a resposta individual é variável. A dose deve ser titulada até o efeito desejado de acordo com a idade e o estado clínico do paciente. Quando Cloridrato de Midazolam injetável é usado antes de outros agentes I.V. para indução anestésica, a dose inicial de cada agente pode ser significativamente reduzida, para apenas 25% da dose usual inicial dos agentes usados isoladamente.

O nível desejável de anestesia é atingido por titulação escalonada e cautelosa. A dose de indução I.V. de Cloridrato de Midazolam deve ser administrada lentamente em pequenos incrementos. Cada incremento, de 5mg ou menos, deve ser injetado em 20 a 30 segundos, com intervalo de dois minutos entre os sucessivos incrementos.

Adultos abaixo de 60 anos:

Em adultos abaixo de 60 anos hígidos, geralmente é suficiente uma dose de 0,2 mg/kg, administrada I.V. em 20 a 30 segundos, com intervalo de dois minutos para o efeito. Uma dose inicial de 0,2 mg/kg é recomendada para pacientes idosos cirúrgicos de baixo risco (ASA I e II). Em alguns pacientes com doença sistêmica grave ou debilidade, pode ser suficiente uma dose ainda menor.

Em adultos não pré-medicados, com idade abaixo de 60 anos, a dose pode ser mais alta (0,3 a 0,35 mg/kg), administrada I.V. em 20 a 30 segundos, com intervalo de aproximadamente dois minutos para efeito. Se necessário, para completar a indução, pode ser usado incremento de, aproximadamente, 25% da dose inicial do paciente. Em vez disso, a indução pode ser completada com anestésicos líquidos voláteis inalatórios. Em casos resistentes, uma dose total de 0,6 mg/kg pode ser usada para indução, mas essas doses elevadas podem prolongar a recuperação.

Adultos acima de 60 anos e / ou criticamente doentes e / ou alto risco:

Pacientes idosos não pré-medicados, a dose inicial recomendada de Cloridrato de Midazolam injetável para indução é de 0,15 - 0,2 mg/kg. Em pacientes pré-medicados, a dose de Cloridrato de Midazolam por administração intravenosa é de 0,05 - 0,15 mg/kg administrada em 20 a 30 segundos. Deve-se aguardar dois minutos para avaliação do efeito.

Crianças:

O Cloridrato de Midazolam não é recomendado para a indução de anestesia em crianças, já que a experiência é limitada.

Componente sedativo em combinação com anestesia

Adultos:

O Cloridrato de Midazolam pode ser administrado como um componente sedativo em combinação com anestesia, com o uso de pequenas doses I.V. intermitentes (média de 0,03 a 0,1 mg/kg) ou infusão I.V. contínua de Cloridrato de Midazolam (média entre 0,03 e 0,1 mg/kg/h) tipicamente em combinação com analgésicos.

As doses e os intervalos entre elas variam de acordo com as reações individuais de cada paciente.

Em adultos acima de 60 anos de idade, doentes crônicos ou debilitados, são necessárias doses de manutenção menores.

Crianças:

A utilização de Cloridrato de Midazolam como componente sedativo em combinação com anestesia é restrita aos adultos, pois a experiência com crianças é limitada.

Sedação intravenosa na unidade de terapia intensiva

O nível desejável de sedação é alcançado por titulação escalonada de Cloridrato de Midazolam I.V., por infusão contínua ou bolus intermitente, de acordo com a necessidade clínica, estado físico, idade e medicação concomitante.

Adultos:

A dose inicial deve ser administrada lentamente em incrementos. Cada incremento de 1 a 2,5 mg deve ser injetado em 20 a 30 segundos, permitindo dois minutos entre incrementos sucessivos.

A dose inicial I.V. pode variar de 0,03 a 0,3 mg/kg, mas, geralmente, não é necessária uma dose total maior que 15 mg.

Em pacientes hipovolêmicos, com vasoconstrição e hipotermia, a dose inicial deve ser reduzida ou omitida.

Quando Cloridrato de Midazolam é usado com analgésicos potentes, esses analgésicos devem ser administrados inicialmente, de modo que o efeito sedativo de Cloridrato de Midazolam possa ser titulado com segurança, somado à sedação causada pelo analgésico.

A dose de manutenção pode variar de 0,03 a 0,2 mg/kg/h. Em pacientes hipovolêmicos, com vasoconstrição ou hipotermia, a dose de manutenção deve ser reduzida. O nível de sedação deve ser mensurado regularmente se as condições do paciente permitirem.

Crianças:

Em recém-nascidos pré-termo, recém-nascidos de termo e pacientes pediátricos com menos de 15 kg de peso corpóreo, soluções de Cloridrato de Midazolam com concentração superior a 1 mg/mL não são recomendadas. Soluções mais concentradas devem ser diluídas para 1 mg/mL.

Crianças acima de 6 meses de idade

Em pacientes entubados e ventilados, uma dose de ataque 0,05 a 0,2 mg/kg I.V. deve ser administrada em, no mínimo, dois ou três minutos, para estabelecer o efeito clínico desejado. Cloridrato de Midazolam não deve ser administrado rapidamente por meio de injeção intravenosa. A dose de ataque é seguida por infusão contínua I.V. de 0,06 a 0,12 mg/kg/h (1 a 2 microgramas/kg/min). A velocidade de infusão pode ser aumentada ou diminuída (geralmente em 25% do inicial ou da taxa de infusão subsequente) de acordo com a necessidade, ou doses I.V. suplementares de Cloridrato de Midazolam podem ser administradas para aumentar ou manter o efeito desejado.

Quando se iniciar a infusão intravenosa com Cloridrato de Midazolam em pacientes hemodinamicamente comprometidos, a dose inicial habitual deve ser titulada em pequenos incrementos e o paciente monitorado quanto à instabilidade hemodinâmica, como hipotensão. Esses pacientes são também vulneráveis aos efeitos depressores respiratórios de Cloridrato de Midazolam e necessitam de monitoração cuidadosa da frequência respiratória e saturação de oxigênio.

Crianças até 6 meses de idade

O Cloridrato de Midazolam pode ser administrado como uma infusão I.V. contínua, iniciando com 0,03 mg/kg/h (0,5 microgramas/kg/min) em neonatos com idade menor ou igual a 32 semanas ou 0,06 mg/kg/h (1 micrograma/kg/min) em neonatos com mais de 32 semanas.

Doses intravenosas iniciais não devem ser usadas em neonatos. Até certo ponto a infusão pode correr mais rapidamente nas primeiras horas para estabelecer níveis plasmáticos terapêuticos. A taxa de infusão deve ser cuidadosa e frequentemente reavaliada, particularmente após as primeiras 24 horas, no sentido de administrar a menor dose efetiva possível e reduzir o potencial para acúmulo de droga.

Instruções posológicas especiais

Pacientes com insuficiência renal:

Em pacientes com insuficiência renal grave, Cloridrato de Midazolam pode ser acompanhado de sedação mais pronunciada e prolongada, possivelmente incluindo depressão respiratória e cardiovascular clinicamente relevante. Cloridrato de Midazolam deve, portanto, ser doseado cuidadosamente nesses pacientes e titulado para o efeito desejado.

Pacientes com insuficiência hepática:

Os efeitos clínicos em pacientes com insuficiência hepática podem ser mais intensos e prolongados. A dose de Cloridrato de Midazolam pode precisar ser reduzida e os sinais vitais devem ser monitorados.

Solução Oral

Inserção do adaptador do frasco

1. Separe o frasco a ser utilizado e um envelope contendo dosador oral e adaptador.
2. Remova a tampa do frasco.
3. Encaixe o adaptador no gargalo do frasco.

Uso do dosador oral

1. Remova a tampa do dosador.
2. Insira a ponta do dosador firmemente na abertura do adaptador.
3. Vire o conjunto inteiro (frasco e dosador) de cabeça para baixo.
4. Puxe o êmbolo do dosador até que a quantidade desejada de medicamento seja alcançada.
5. Retorne o conjunto para a posição original e retire cuidadosamente o dosador do frasco.
6. A medicação poderá ser administrada diretamente do dosador ou ser transferida para um copo antes da dispensação.
7. Não misture Cloridrato de Midazolam solução com nenhum outro líquido antes da dispensação.

Obs.: Se a quantidade de Cloridrato de Midazolam solução a ser administrada for superior a 5 mL, repita o procedimento retirando do frasco a dose complementar de medicação.

Importante: Utilizar a seringa dosadora para retirar a quantidade necessária para cada paciente. Transferir o conteúdo da seringa dosadora para uma colher ou copo para a administração ao paciente. Lavar cuidadosamente a seringa dosadora com água corrente para a próxima utilização. Caso dispensar a medicação diretamente com a seringa dosadora, inutilizá-la após o uso.

Cloridrato de Midazolam solução não é indicado para uso crônico ou para administração por vias diferentes da recomendada .

Cloridrato de Midazolam solução não deve ser utilizado sem a individualização das doses.

Monitoramento

Cloridrato de Midazolam solução somente deve ser usado em ambientes hospitalares e ambulatoriais incluindo-se consultórios médicos e odontológicos que possam fornecer monitoramento das funções cardíaca e respiratória, por profissionais especificamente treinados no uso de anestésicos e no controle efetivo dos efeitos respiratórios dos anestésicos, incluindo se a ressuscitação cardíaca e respiratória do grupo etário em tratamento. Deve ser assegurada a disponibilidade imediata de medicamentos para ressuscitação e equipamentos apropriados de ventilação e intubação adequados para idade e tamanho do paciente, bolsa/válvula/máscara e de pessoal treinado e habilitado no seu uso. Recomenda-se que o flumazenil esteja imediatamente disponível).

Deve-se monitorizar continuamente as funções cardíaca e respiratória do paciente durante o procedimento e recuperação.

A eficácia e a segurança de Cloridrato de Midazolam solução são relacionadas às doses administradas, estado clínico individual de cada paciente e o uso concomitante de outros medicamentos.

Efeitos antecipados podem variar de sedação leve a níveis profundos de sedação com a perda potencial dos reflexos protetores.

Dosagem

Considerar protocolos clínicos e preparo adequado para sedação.

O Cloridrato de Midazolam solução é indicado como dose única. Em geral, recomenda-se que a dose seja individualizada e modificada, baseando-se na idade do paciente, nível de ansiedade e necessidade médica.

Pacientes pediátricos de 6 meses a 16 anos de idade

0,25 - 0,50 mg/kg em dose única, dependendo do estado clínico e efeito desejado (máximo de 20 mg).

Pacientes pediátricos mais novos (6 meses a 6 anos de idade) e menos cooperativos podem exigir doses superiores à habitual, de até 1 mg/kg (máximo 20 mg), e podem necessitar de monitoramento restrito.

Uma dose de 0,25 mg/kg pode ser suficiente para pacientes mais velhos (6 a 16 anos) ou cooperativos, especialmente se a intensidade antecipada e a duração da sedação for menos crítica.

Para todos os pacientes pediátricos, a dose de 0,25 mg/kg deverá ser considerada, quando o Cloridrato de Midazolam solução for administrado em pacientes com comprometimento cardíaco ou respiratório, outros pacientes com maior risco cirúrgico, e pacientes que receberam, concomitantemente, narcóticos ou outros depressores do sistema nervoso central.

Em pacientes pediátricos obesos, a dose deverá ser calculada baseando-se no peso corpóreo ideal.

Injetável

O Cloridrato de Midazolam injetável deve ser usado somente quando materiais de ressuscitação apropriados para o tamanho e a idade estão disponíveis, já que a administração I.V. de Cloridrato de Midazolam pode deprimir a contratilidade miocárdica e causar apneia. Eventos adversos cardiorrespiratórios graves têm ocorrido em raras ocasiões. Esses eventos têm incluído depressão respiratória, apneia, parada respiratória e/ou parada cardíaca.

A ocorrência de tais incidentes de risco à vida é mais provável em adultos acima de 60 anos, naqueles com insuficiência respiratória preexistente ou comprometimento da função cardíaca, e em pacientes pediátricos com instabilidade cardiovascular, particularmente quando a injeção é administrada muito rapidamente ou quando é administrada uma alta dose.

Benzodiazepínicos não são recomendados como tratamento principal de transtornos psicóticos.

Benzodiazepínicos não devem ser utilizados isoladamente para tratar depressão ou ansiedade associada à depressão, pois podem facilitar impulso suicida em pacientes em condições específicas de saúde.

Quando Cloridrato de Midazolam injetável é administrado parenteralmente, cuidados especiais devem ser observados em pacientes representantes de grupos de alto risco:

• Adultos acima de 60 anos;
• Pacientes cronicamente doentes ou debilitados;
• Pacientes com insuficiência respiratória;
• Pacientes com insuficiência renal, insuficiência hepática (benzodiazepínicos podem precipitar ou exacerbar encefalopatia em pacientes com insuficiência hepática grave) ou com insuficiência cardíaca congestiva;
• Pacientes pediátricos com instabilidade cardiovascular.

Esses pacientes de alto risco precisam de doses menores e devem ser monitorados continuamente com relação a sinais precoces de alteração das funções vitais.

As informações devem ser dadas aos pacientes sobre as seguintes advertências e precauções.

Critérios de alta

Após a administração de Cloridrato de Midazolam, os pacientes devem receber alta hospitalar ou do consultório de procedimento apenas quando autorizados pelo médico e se acompanhados por um atendente. Recomenda-se que o paciente esteja acompanhado ao retornar para casa após a alta.

Tolerância

Alguma perda de eficácia foi relatada quando Cloridrato de Midazolam injetável foi usado em sedação prolongada em unidades de terapia intensiva. Pode ocorrer perda de eficácia do efeito hipnótico de benzodiazepínicos de curta duração de ação após uso repetido por algumas semanas com as formas orais.

Dependência

Quando Cloridrato de Midazolam injetável é usado em sedação prolongada em unidades de terapia intensiva, deve-se ter em mente que pode se desenvolver dependência física a ele. O risco de dependência aumenta com a dose e a duração do tratamento e é maior para pacientes com histórico médico de abuso de álcool e/ou drogas.

Sintomas de abstinência

Uma vez desenvolvida dependência, a interrupção abrupta do tratamento será acompanhada de sintomas de abstinência.

Durante tratamento prolongado com Cloridrato de Midazolam injetável em unidade de terapia intensiva, pode-se desenvolver dependência física. Portanto, o término abrupto do tratamento pode ser acompanhado por sintomas de abstinência. Os seguintes sintomas podem ocorrer: cefaleia, diarreia, dor muscular, ansiedade extrema, tensão, agitação, confusão, irritabilidade, distúrbios do sono, mudanças de humor, alucinações e convulsões. Em casos graves, podem ocorrer os seguintes sintomas: despersonalização, dormência e formigamento nas extremidades, hipersensibilidade à luz, ruído e contato físico. Como o risco de sintomas de abstinência é maior após a descontinuação abrupta do tratamento, é recomendado que a dose seja diminuída gradualmente.

Duração do tratamento

A duração do tratamento com hipnóticos benzodiazepínicos deve ser a mais curta possível e não deve exceder duas semanas. Manutenção por tempo superior não deve ocorrer sem reavaliação da condição do paciente. O processo de redução gradual deve ser ajustado individualmente. Pode ser útil informar ao paciente, no início, que o tratamento terá duração limitada e explicar precisamente como a dose será progressivamente diminuída. Sobretudo, é importante que o paciente tenha conhecimento da possibilidade de sintomas rebote, o que poderá diminuir a ansiedade decorrente de tais sintomas, caso eles se manifestem na descontinuação do medicamento. Há evidências de que, no caso de benzodiazepínicos de curta duração de ação, sintomas de abstinência podem ocorrer nos intervalos interdose, especialmente quando se utiliza dose elevada.

Amnésia

Amnésia anterógrada pode ocorrer com doses terapêuticas de Cloridrato de Midazolam injetável (frequentemente esse efeito é muito desejável em situações tais como antes e durante procedimentos cirúrgicos e diagnósticos); com o risco aumentado em doses mais elevadas.

Amnésia prolongada pode proporcionar problemas para pacientes ambulatoriais, que devem receber alta após a intervenção. Após receberem Cloridrato de Midazolam parenteralmente, os pacientes devem ser dispensados do hospital ou do consultório somente com acompanhante.

Reações paradoxais

Foram relatadas com Cloridrato de Midazolam injetável reações paradoxais, tais como inquietação, agitação, irritabilidade, movimentos involuntários (incluindo convulsões tônico-clônicas e tremores musculares), hiperatividade, hostilidade, delírio, raiva, agressividade, ansiedade, pesadelos, alucinações, psicoses, comportamento inadequado e outros efeitos comportamentais adversos, excitação e ataque paroxísticos. Essas reações podem acontecer com doses elevadas e/ou quando a injeção é administrada rapidamente. A rara incidência de susceptibilidade a tais reações foi relatada em crianças e em doses mais elevadas em idosos. Nesse caso, a descontinuação desse medicamento deve ser considerada. Se tais sintomas sugestivos de uma reação paradoxal ocorrerem, a resposta a Cloridrato de Midazolam deve ser avaliada antes do procedimento.

A ocorrência desses efeitos é mais provável em pacientes idosos.

Alterações na eliminação de Cloridrato de Midazolam

A eliminação da droga pode estar alterada em pacientes que recebem substâncias que inibem ou induzem P4503A4 e pode ser necessário ajustar a dose de Cloridrato de Midazolam.

A eliminação da droga também pode demorar mais em pacientes com disfunção hepática, baixo débito cardíaco e em neonatos.

Apneia do sono

Cloridrato de Midazolam injetável deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes com síndrome de apneia do sono e os mesmos devem ser monitorados regularmente.

Pacientes idosos

Embora rara, a ocorrência de eventos adversos cardiorrespiratórios graves com risco à morte, incluindo depressão respiratória, apneia, parada respiratória e/ou parada cardíaca, é mais provável em adultos acima de 60 anos e crianças. Além disso, em idosos e crianças, foi relatada com Cloridrato de Midazolam injetável e midazolam comprimidos incidência mais elevada de sensibilidade a reações paradoxais, tais como agitação, movimentos involuntários (incluindo convulsões tônico-clônicas e tremores musculares), hiperatividade, hostilidade, reação de raiva, agressividade, excitação e agressão. Portanto, em adultos acima de 60 anos, a dose deve ser determinada com cautela e devem ser considerados os fatores especiais relacionados a cada paciente.

Pacientes pediátricos

Eventos adversos hemodinâmicos ocorreram em pacientes pediátricos com instabilidade cardiovascular. Por isso a administração intravenosa rápida deve ser evitada nessa população. Por causa do risco aumentado de apneia, aconselha-se extrema cautela ao sedar pacientes pré-termo e antes de pré-termo sem entubação traqueal.

Injeção rápida deve ser evitada na população neonatal.

O neonato tem função orgânica reduzida e/ou imatura e é vulnerável aos efeitos respiratórios profundos e/ou prolongados de Cloridrato de Midazolam injetável.

Embora rara, a ocorrência de eventos adversos cardiorrespiratórios graves com de risco à vida, incluindo depressão respiratória, apneia, parada respiratória e/ou parada cardíaca, é mais provável em crianças e adultos acima de 60 anos. Além disso, em crianças e idosos, foi relatada incidência mais elevada de sensibilidade a reações paradoxais, tais como agitação, movimentos involuntários (incluindo convulsões tônico-clônicas e tremores musculares), hiperatividade, hostilidade, reação de raiva, agressividade, excitação e agressão com Cloridrato de Midazolam injetável.

Portanto, em crianças e adultos acima de 60 anos, a dose deve ser determinada com cautela, levando-se em consideração os fatores especiais relacionados a cada paciente.

Pacientes com insuficiência renal

Existe uma maior probabilidade de reações adversas em pacientes com doença renal grave.

Tabela 1 – Tempo para despertar (h) após cessar a infusão de Cloridrato de Midazolam

-		Tempo para despertar (minutos)
-	Número de pacientes	Média ± DP	Faixa
Todos os pacientes	37	27,8 ± 37,2	0 – 140
Pacientes sem disfunção renal ou hepática	24	13,6 ± 16,4	0 – 58
Pacientes com disfunção renal sem disfunção hepática	9	44,6 ± 42,5	2 – 120
Pacientes com insuficiência renal e com doença hepática	2	-	124 - 140

Pacientes com insuficiência hepática

A insuficiência hepática reduz o clearance de Cloridrato de Midazolam I.V. com um aumento subsequente da meia-vida. Portanto, os efeitos clínicos podem ser mais intensos e prolongados. A dose necessária de Cloridrato de Midazolam pode ter de ser reduzida e deve ser estabelecida monitoração adequada dos sinais vitais.

Grupos específicos de pacientes

Em pacientes debilitados ou cronicamente doentes, a dose deve ser determinada com cautela, e os fatores especiais relacionados a cada paciente devem ser levados em consideração.

Pacientes com insuficiência respiratória crônica:

É recomendada a dose mais baixa, por causa do risco de depressão respiratória.

Crianças pré-termo:

Por causa do risco aumentado de apneia, aconselha-se extrema cautela ao sedar pacientes pré-termo menores que 36 semanas de idade gestacional sem entubação traqueal. Deve-se evitar injeção rápida. É necessária monitoração cuidadosa da taxa respiratória e da saturação de oxigênio.

Pacientes pediátricos menores que 6 meses de idade são particularmente vulneráveis à obstrução de vias aéreas e hipoventilação. Nesses casos, a titulação com pequenos incrementos até o efeito clínico e monitoração cuidadosa da taxa respiratória e da saturação de oxigênio são essenciais.

Uso concomitante de álcool / depressores do SNC

O uso concomitante de Cloridrato de Midazolam com álcool e/ou depressores do SNC deve ser evitado. O uso concomitante tem o potencial de aumentar os efeitos clínicos de Cloridrato de Midazolam, podendo incluir sedação grave que pode resultar em coma ou morte, depressão respiratória e/ou cardiovascular clinicamente relevante.

Histórico médico de abuso de álcool e de drogas

Cloridrato de Midazolam deve ser evitado por pacientes com um histórico médico de abuso de álcool e de drogas.

Outros

Assim como com qualquer substância depressora do sistema nervoso central e/ou com propriedades musculorrelaxantes, deve-se ter cuidado especial ao administrar Cloridrato de Midazolam a pacientes com miastenia gravis, por causa da fraqueza muscular preexistente.

Efeitos na habilidade de dirigir veículo ou operar máquinas

Sedação, amnésia, redução da capacidade de concentração e da força muscular prejudicam a capacidade de dirigir veículo ou operar máquinas. Antes de usar Cloridrato de Midazolam, o paciente deve ser alertado para não dirigir veículo ou operar máquina até sua recuperação completa. O médico deve decidir quando essas atividades podem ser retomadas.

Se a duração do sono for insuficiente ou se bebidas alcoólicas forem consumidas, é maior a probabilidade de redução da atenção.

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há dados suficientes sobre Cloridrato de Midazolam para avaliar sua segurança durante a gravidez. Os benzodiazepínicos devem ser evitados durante a gravidez, a não ser que não exista alternativa mais segura. Foi sugerido um aumento de malformação congênita associado ao uso de benzodiazepínicos durante o primeiro trimestre da gravidez. Se o produto for prescrito à mulher em idade fértil, ela deve procurar seu médico para descontinuar o medicamento, em caso de pretender engravidar ou se suspeitar de gravidez. A administração de Cloridrato de Midazolam injetável no terceiro trimestre de gestação ou em altas doses durante o trabalho de parto pode produzir irregularidades no batimento cardíaco fetal, hipotonia, sucção fraca, hipotermia e moderada depressão respiratória em neonatos. Além disso, bebês nascidos de mães que receberam cronicamente benzodiazepínicos durante o último estágio da gravidez podem ter desenvolvido dependência física e estar sob algum risco de desenvolver sintomas de abstinência no período pós-natal.

Mulheres que estejam amamentando devem interromper o aleitamento durante 24 horas após a administração de Cloridrato de Midazolam injetável.

Até o momento, não há informações de que Cloridrato de Midazolam injetável pode causar doping.

Solução Oral

Cloridrato de Midazolam solução só deve ser administrado em hospitais ou ambulatórios, incluindo-se consultórios médicos e odontológicos, que possam realizar a monitorização contínua da função respiratória e cardíaca durante o procedimento e período de recuperação. O Cloridrato de Midazolam solução nunca deve ser utilizado sem a individualização das doses.

Os pacientes devem ser continuamente monitorizados em relação aos sinais precoces de hipoventilação, obstrução das vias aéreas ou apneia, através de meios de detecção como a oximetria de pulso. Estas complicações podem progredir para hipóxia e/ou parada cardíaca a não ser que medidas efetivas sejam adotadas imediatamente.

Deve haver disponibilidade imediata de oxigênio, medicamentos para ressuscitação, o agente reversor específico flumazenil e equipamentos de ventilação e intubação, adequados para a idade e tamanho do paciente, assim como pessoal treinado e habilitado no seu uso. A administração de Cloridrato de Midazolam solução deve somente ser realizada em pacientes que puderem ser diretamente monitorizados e observados por um profissional da saúde.

Uso concomitante com inibidores ou indutores da isoenzima CYP3A4

A profundidade e duração dos efeitos do Cloridrato de Midazolam solução são alteradas quando este é usado concomitantemente a inibidores ou indutores da isoenzima CYP3A4. A coadministração do Cloridrato de Midazolam oral em pacientes em tratamento com cetoconazol, itraconazol e saquinavir, resultou em grande aumento na C_max e ASC do Cloridrato de Midazolam devido à diminuição no clearance plasmático do Cloridrato de Midazolam. Devido ao potencial para intensificar e prolongar a sedação e a depressão respiratória, Cloridrato de Midazolam somente deverá ser coadministrado a esses medicamentos se for absolutamente necessário e com equipamento apropriado e pessoal disponível para controle de insuficiência respiratória.

Pacientes que utilizam inibidores da CYP3A4 devem ser tratados com a menor dose recomendada de Cloridrato de Midazolam solução e o médico deve esperar um efeito mais intenso e prolongado do medicamento.

Reações adversas respiratórias e uso concomitante com depressores do SNC

Pacientes com alterações da anatomia do aparelho respiratório, doença cardíaca congênita cianótica, sepse ou doença pulmonar grave estão mais propensos a reações respiratórias.

Ocorreram reações adversas respiratórias sérias após a administração de Cloridrato de Midazolam oral, mais frequentemente quando este foi utilizado junto a outros depressores do Sistema Nervoso Central (SNC), como barbitúricos, álcool, narcóticos, agonistas opioides, sedativos e anestésicos. Esses eventos incluem: hipoventilação, depressão respiratória, obstrução das vias aéreas, dessaturação de oxigênio e hipóxia, apneia e, raramente, parada respiratória e/ou cardíaca.

Os pacientes pediátricos com maior risco cirúrgico podem necessitar de doses menores, mesmo sem a coadministração de medicamentos depressores do SNC. Pacientes pediátricos com comprometimento cardíaco ou respiratório podem ser mais sensíveis ao efeito depressor respiratório do Cloridrato de Midazolam. Os pacientes pediátricos em procedimentos envolvendo as vias aéreas superiores, tais como endoscopia superior ou cuidados odontológicos, são particularmente vulneráveis a episódios de dessaturação e hipoventilação, devido à obstrução parcial das vias aéreas.

A eficácia e segurança de Cloridrato de Midazolam estão relacionadas com a dose administrada ao paciente, seu estado clínico e o uso de medicamentos concomitantes capazes de deprimir o SNC. Os efeitos esperados podem variar de sedação moderada a níveis profundos de sedação com perda potencial dos reflexos protetores, particularmente quando coadministrado com depressores do SNC. Recomenda-se vigilância para detecção precoce dos eventos acima.

Reações paradoxais

Reações como agitação, movimentos involuntários (incluindo movimentos tônicos/clônicos e tremor muscular), hiperatividade e combatividade foram descritas para pacientes adultos e pediátricos. Assim, deve ser considerada a possibilidade de reações paradoxais. Se essas reações ocorrerem, a resposta a cada dose administrada de Cloridrato de Midazolam solução e todos os outros medicamentos, incluindo-se os anestésicos locais, deve ser avaliada antes do procedimento.

Foi relatada a reversão dessas respostas, com o uso de flumazenil, tanto em pacientes adultos como em pediátricos.

Amnésia

Cloridrato de Midazolam solução causa amnésia (efeito frequentemente desejável antes e durante procedimentos cirúrgicos) usualmente nas primeiras horas após a ingestão do medicamento. Antes de administração de Cloridrato de Midazolam, os pacientes devem se assegurar que poderão ter um período ininterrupto de sono de sete a oito horas. A diminuição parcial ou completa da memória após o uso de Cloridrato de Midazolam oral em procedimentos cirúrgicos tem sido demonstrada em vários estudos. A amnésia após o procedimento cirúrgico foi maior quando o Cloridrato de Midazolam oral foi usado como pré-medicação, do que com o placebo, sendo este fenômeno geralmente considerado um benefício. Em um estudo, 69% dos pacientes que usaram Cloridrato de Midazolam, não se lembraram da colocação da máscara, contra 6% dos pacientes do grupo placebo.

Dependência e Abuso

Cloridrato de Midazolam solução não é indicado para uso crônico.

Os benzodiazepínicos podem causar dependência física, resultando em sintomas de abstinência nos pacientes que fazem a descontinuação abrupta do fármaco. Entre os sintomas de abstinência que ocorrem em pacientes pediátricos estão: distensão abdominal, náusea, vômito e taquicardia.

Carcinogênese, Mutagênese e Diminuição de Fertilidade

Carcinogênese:

O maleato de midazolam foi administrado com dieta a camundongos e ratos por 2 anos em doses de 1, 9 e 80 mg/kg/dia. No grupo da dose mais alta (10 vezes a dose oral mais alta de 1,0 mg/kg, para paciente pediátrico, em base de mg/m²), em camundongos fêmeas, houve um aumento significativo na incidência de tumores hepáticos.

Em dose alta (19 vezes a dose pediátrica) em ratos machos, houve um aumento pequeno, mas estatisticamente significativo de tumores benignos de células foliculares tireoidianas.

As doses de 9 mg/kg/dia, de maleato de midazolam (1 a 2 vezes a dose pediátrica) não aumentaram a incidência de tumores em camundongos ou ratos. A patogênese de indução desses tumores não é conhecida. Esses tumores foram encontrados após administração crônica, enquanto que para o uso humano normalmente são administradas doses únicas ou intermitentes.

Mutagênese:

O Cloridrato de Midazolam não teve atividade mutagênica em Salmonella typhimurium (5 cepas bacterianas), nas células de pulmão de hamster Chinês (V79), linfócitos humanos ou em ensaio de micronúcleo realizado em camundongo.

Diminuição de Fertilidade:

O estudo de reprodução em ratos machos e fêmeas não mostrou qualquer diminuição de fertilidade nas doses de até 16 mg/kg/ dia por via oral (3 vezes a dose humana de 1,0 mg/kg, em base de mg/m²).

Populações Especiais

Pacientes com disfunção hepática:

A farmacocinética do Cloridrato de Midazolam é alterada pela doença hepática crônica. Após administração oral de 15 mg de Cloridrato de Midazolam, a C_max e os valores de biodisponibilidade foram 43% e 100% mais altos, respectivamente nos pacientes adultos com cirrose hepática, do que em adultos com função hepática normal. O Cloridrato de Midazolam deverá ser titulado para o efeito desejado em pacientes com doença hepática crônica.

Pacientes com doença cardíaca:

Após administração oral de 7,5 mg de Cloridrato de Midazolam oral a pacientes adultos com insuficiência cardíaca congestiva, a meia-vida do Cloridrato de Midazolam foi 43% mais alta do que nos indivíduos controle. Um estudo sugere que a hipercarbia ou hipóxia após a pré medicação com Cloridrato de Midazolam oral pode colocar em risco crianças com doença cardíaca congênita e hipertensão pulmonar, embora não se conheçam relatos de crises hipertensivas pulmonares desencadeadas pela pré-medicação.

No estudo, 22 crianças foram pré-medicadas com Cloridrato de Midazolam oral (0,75mg/kg) ou com administração de morfina por via intramuscular mais escopolamina, antes de reparo eletivo dos defeitos cardíacos congênitos.

Principalmente em pacientes com hipertensão pulmonar, ambos os regimes de pré medicação aumentaram o PtcCO2 e diminuíram o SpO2 e a frequência respiratória.

Idosos:

A segurança e a eficácia deste medicamento em pacientes idosos não foram completamente estudadas. Portanto, não existem dados disponíveis do regime de doses. Em um estudo em indivíduos idosos administrando-se 7,5 mg de Cloridrato de Midazolam como pré-medicação, antes da anestesia geral, notou-se 60% de incidência de hipoxemia (pO2 < 90% por mais que 30 segundos) em algum momento durante o procedimento cirúrgico, contra 15% do grupo não pré-medicado.

Até que mais informações estejam disponíveis, recomenda-se que este medicamento não seja utilizado por pacientes idosos.

Gravidez - Categoria de risco D.

Embora Cloridrato de Midazolam solução não tenha sido estudado em pacientes grávidas, alguns estudos mostraram um aumento no risco de malformação congênita, associado ao uso de fármacos benzodiazepínicos, como o diazepam e o clordiazepóxido. Se o medicamento for usado durante a gravidez a paciente deve ser informada do perigo potencial para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Trabalho de Parto e Parto:

São encontrados em humanos, níveis séricos mensuráveis de Cloridrato de Midazolam no sangue venoso materno, sangue venoso e arterial do cordão umbilical e no fluido amniótico, indicando a passagem do fármaco para a placenta.

O uso do Cloridrato de Midazolam solução em obstetrícia não foi avaliado em estudos clínicos. Pelo fato de o Cloridrato de Midazolam ser transferido para a placenta e porque outros benzodiazepínicos que foram administrados nas últimas semanas de gravidez provocaram depressão no sistema nervoso central de recém-nascidos, o Cloridrato de Midazolam solução não é recomendado para o uso obstétrico.

Lactação:

O Cloridrato de Midazolam é excretado no leite humano, portanto, Cloridrato de Midazolam deve ser administrado com cautela a lactantes.

Uso em Prematuros e Recém-Nascidos:

O Cloridrato de Midazolam solução não foi estudado em pacientes pediátricos com menos de 6 meses, sendo contraindicado nesta população.

Efeito na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

A decisão de quando o paciente poderá novamente empenhar-se em atividades que requerem atenção, como operar máquinas perigosas ou dirigir veículos, deve ser individualizada. Testes grosseiros de recuperação dos efeitos do Cloridrato de Midazolam solução não devem ser confiáveis para prever o tempo de reação sob estresse.

Recomenda-se que nenhum paciente opere máquinas perigosas ou dirija veículos, até que os efeitos do fármaco como a sonolência, tenham desaparecido ou mesmo até um dia inteiro após a cirurgia e anestesia.

Injetável

Os seguintes efeitos adversos têm sido relatados com Cloridrato de Midazolam injetável:

Distúrbios do sistema imune:

Reações de hipersensibilidade generalizada (reações de pele, reações cardiovasculares, broncoespasmo), choque anafilático e angioedema.

Distúrbios psiquiátricos:

Estado de confusão, desorientação, distúrbios emocionais e do humor. Mudanças na libido foram relatados ocasionalmente. Reações paradoxais, tais como inquietação, agitação, irritabilidade, movimentos involuntários (incluindo movimentos tônico-clônicos e tremor muscular), hiperatividade, nervosismo, hostilidade, raiva, agressividade, ansiedade, pesadelos, sonhos anormais, alucinações, psicose, comportamento inadequado e outros efeitos comportamentais adversos, excitação e agressividade paradoxal foram relatados, particularmente em crianças e idosos.

Dependência:

O uso de Cloridrato de Midazolam, mesmo em doses terapêuticas, pode levar ao desenvolvimento de dependência física. Após administração I.V. prolongada, a descontinuação, especialmente a descontinuação abrupta do produto, pode ser acompanhada de sintomas de abstinência, incluindo convulsões de abstinência.

Abuso foi reportado em poli-toxicodependência.

Distúrbios do sistema nervoso:

Sedação prolongada, redução da atenção, cefaleia, tontura, ataxia, sedação pós-operatória, amnésia anterógrada cuja duração é diretamente relacionada com a dose. A amnésia anterógrada pode ainda estar presente no final do procedimento e, em casos isolados, amnésia prolongada tem sido relatada.

Foram relatadas convulsões em lactentes prematuros e neonatos.

Distúrbios cardíacos:

Eventos adversos cardiorrespiratórios graves têm ocorrido em raras ocasiões. Esses eventos têm incluído parada cardíaca, hipotensão, bradicardia, efeitos vasodilatadores. A ocorrência de incidentes com risco à vida é mais provável em adultos com mais de 60 anos de idade e naqueles com insuficiência respiratória preexistente ou comprometimento da função cardíaca, particularmente quando a injeção é administrada muito rapidamente ou quando se administra uma dose elevada.

Distúrbios respiratórios:

Eventos adversos cardiorrespiratórios graves têm ocorrido em raras ocasiões. Esses eventos incluem depressão respiratória, apneia, parada respiratória, dispneia, laringoespasmo. A ocorrência de incidentes com risco à vida é mais provável em adultos com mais de 60 anos de idade e naqueles com insuficiência respiratória preexistente ou comprometimento da função cardíaca, particularmente quando a injeção é administrada muito rapidamente ou quando uma alta dose é administrada.

Distúrbios do sistema gastrintestinal:

Náusea, vômito, constipação e boca seca.

Distúrbios da pele e anexos:

Rash cutâneo, urticária, prurido.

Reações locais e gerais:

Eritema e dor no local de aplicação da injeção, tromboflebite e trombose.

Lesões, envenenamento e complicações de procedimentos:

Existem relatos de quedas e fraturas em pacientes sob uso de benzodiazepínicos. O risco é maior em pacientes recebendo, concomitantemente, sedativos (incluindo bebidas alcoólicas) e em pacientes idosos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Solução Oral

Reação comum (>1/10)

Náusea, vômito, sonolência excessiva, sonolência, dessaturação.

Reações adversas com frequências desconhecidas

• Sem informações detalhadas: Eletroencefalograma anormal, comprometimento da cognição, movimentos involuntários, sintomas de abstinência que incluem distensão abdominal, náuseas, vômitos e taquicardia.
• Ocorrências: urticária, rash.
• Estudos clínicos: Comportamento anormal (pesadelos, falta de apetite, ansiedade, negativismo e enurese), transtornos psicóticos, depressão respiratória, retirada induzida de Cloridrato de Midazolam pode ser a causa do início das convulsões em pacientes de unidade de terapia intensiva.

Reações adversas graves

Parada cardíaca (geralmente em combinação com fármacos depressores do SNC (Sistema Nervoso Central), movimentos involuntários, dessaturação (sangue), parada respiratória, depressão respiratória.

Injetável

Aproximadamente 25% do total de enzimas hepáticas do sistema citocromo P450 em adultos correspondem à subfamília 3A4. Inibidores e indutores dessa isoenzima podem produzir interações farmacológicas com Cloridrato de Midazolam.

Interações farmacocinéticas droga-droga

Cloridrato de Midazolam é quase exclusivamente metabolizado pelo citocromo P450 3A (CYP3A4 e CYP3A5). Inibidores e indutores da CYP3A têm o potencial de aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas e, subsequentemente, os efeitos farmacodinâmicos do Cloridrato de Midazolam. Nenhum outro mecanismo, além da modulação da atividade do CYP3A, foi evidenciado como uma fonte para uma interação farmacocinética fármaco-fármaco clinicamente relevante com Cloridrato de Midazolam. Cloridrato de Midazolam não é conhecido por mudar a farmacocinética de outros fármacos.

Quando coadministrado com um inibidor de CYP3A, os efeitos clínicos de Cloridrato de Midazolam podem ser mais intensos e mais duradouros e uma dose mais baixa pode ser necessária. Inversamente, o efeito do Cloridrato de Midazolam pode ser mais fraco e mais curto quando coadministrado com um indutor do CYP3A e uma dose mais elevada pode ser necessária.

Em casos de indução do CYP3A e inibição irreversível (a chamada “inibição baseada em mecanismo”), os efeitos na farmacocinética de Cloridrato de Midazolam podem persistir por vários dias até várias semanas após a administração de um modulador do CYP3A. Exemplos de inibidores de CYP3A com base no mecanismo incluem: antibacterianos (por exemplo, claritromicina, eritromicina, isoniazida), agentes antirretrovirais (tais como inibidores de protease do HIV, como ritonavir, incluindo inibidores da protease reforçados pelo ritonavir, delavirdina), bloqueadores dos canais de cálcio (como verapamil, diltiazem), inibidores de tirosina quinase (como imatinibe, lapatinibe, idelalisibe) ou o modulador de receptor de estrógeno ralozifeno, e diversos constituintes de espécies vegetais (por exemplo, a bergamotina).

Em contraste com os outros inibidores baseados em mecanismos, o etinilestradiol combinado com norgestrel ou gestodene, quando utilizado para contracepção oral e suco de toranja (grapefruit) (200 ml), não modificou a exposição ao Cloridrato de Midazolam a um grau clinicamente significativo.

Estudos de interação realizados com Cloridrato de Midazolam injetável

Inibidores de CYP3A4:

O intervalo de potência de inibição/indução das drogas é vasto. O antifúngico cetoconazol, um inibidor muito potente do CYP3A4, aumenta a concentração plasmática do Cloridrato de Midazolam intravenoso em cerca de 5 vezes. A droga tuberculostática, rifampicina pertence ao grupo dos mais potentes indutores da CYP3A e sua coadministração resulta na diminuição da concentração plasmática do Cloridrato de Midazolam intravenoso em cerca de 60%.

A via de administração do Cloridrato de Midazolam também determina a magnitude da mudança em sua farmacocinética devida à modulação do CYP3A: Espera-se que a alteração na concentração plasmática seja menor para a administração intravenosa do que para a oral de Cloridrato de Midazolam, já que a modulação do CYP3A não se limita ao fígado, mas também ocorre na parede intestinal, e, portanto, não afeta apenas a depuração sistêmica, mas também a biodisponibilidade do Cloridrato de Midazolam oral. Não existem estudos que estejam investigando o efeito da modulação do CYP3A na farmacocinética do Cloridrato de Midazolam após administração retal e intramuscular. Como na administração retal a droga não passa pelo fígado e a expressão do CYP3A no cólon é menor do que a do trato gastrintestinal superior, espera-se que alterações na concentração plasmática do Cloridrato de Midazolam devidas à modulação do CYP3A sejam menores para a administração retal do que na administração oral. Após a administração intramuscular a droga entra diretamente na circulação sistêmica, espera-se que os efeitos da modulação do CYP3A sejam similares aos da administração intravenosa do Cloridrato de Midazolam. Em concordância com os princípios farmacocinéticos, estudos clínicos demonstraram que após dose única intravenosa de Cloridrato de Midazolam, a mudança do efeito máximo decorrente de modulação do CYP3A será menor enquanto a duração do efeito pode ser prolongado. Entretanto, após administração prolongada, tanto a magnitude quanto a duração do efeito serão aumentadas na presença da inibição do CYP3A.

A lista a seguir contém alguns exemplos de interação farmacocinética droga-droga com Cloridrato de Midazolam após administração intravenosa. É importante notar que nenhuma droga com efeitos moduladores de CYP3A demonstrados in vitro e in vivo, respectivamente, tem potencial para alterar a concentração do Cloridrato de Midazolam e, portanto, seu efeito. A lista inclui informação de interação droga-droga obtida em estudos clínicos com o uso oral de Cloridrato de Midazolam coadministrado com a droga em questão, quando não existe informação para o uso de Cloridrato de Midazolam intravenoso. Entretanto, conforme mencionado espera-se que a alteração na concentração plasmática seja menor no uso intravenoso do que comparado ao uso oral.

Antifúngicos azólicos:

Cetoconazol e voriconazol

Cetoconazol e voriconazol aumentaram a concentração plasmática de Cloridrato de Midazolam intravenoso em cinco vezes e em 3-4 vezes, respectivamente, enquanto a meia-vida aumentou em três vezes. Caso Cloridrato de Midazolam injetável seja coadministrado com fortes inibidores de CYP3A, esse procedimento deve ser feito em uma unidade de terapia intensiva (UTI) ou onde exista disponibilidade de instrumental equivalente, de forma a garantir monitoramento clínico cuidadoso e manejo médico apropriado em caso de depressão respiratória ou sedação prolongada. Devem-se considerar doses coordenadas e ajuste de dose, especialmente se for administrada mais que uma dose única de Cloridrato de Midazolam I.V. Itraconazol e fluconazol: ambos aumentaram a concentração plasmática de Cloridrato de Midazolam intravenoso em, aproximadamente, duas a três vezes, associado com aumento na meia-vida de eliminação em, aproximadamente, 2,4 vezes para o itraconazol e 1,5 vez para o fluconazol.

Posaconazol

O posaconazol aumentou as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Midazolam intravenoso em, aproximadamente, duas vezes.

Antibióticos macrolídeos:

Eritromicina

Coadministração de Cloridrato de Midazolam com eritromicina resultou em aumento de 1,6 – 2 vezes a concentração plasmática de Cloridrato de Midazolam intravenoso, associado a um aumento de 1,5 – 1,8 vezes na meia-vida terminal de Cloridrato de Midazolam. Apesar de mudanças farmacodinâmicas relativamente menores terem sido observadas, é aconselhado ajuste de dose do Cloridrato de Midazolam intravenoso, especialmente se altas doses estão sendo administradas.

Claritromicina

O uso concomitante de claritromicina e Cloridrato de Midazolam promove aumento da concentração plasmática de Cloridrato de Midazolam em 2,5 vezes e duplica sua meia-vida.

Informações adicionais com o uso do Cloridrato de Midazolam por via oral:

• Telitromicina: A telitromicina aumentou os níveis plasmáticos de Cloridrato de Midazolam oral em 6 vezes.
• Roxitromicina: o uso concomitante de roxitromicina e Cloridrato de Midazolam promove aumento na concentração de Cloridrato de Midazolam de 50% e prolongamento da meia vida em 30%.

Antagonistas do receptor histamínico 2:

Cimetidina e ranitidina

Cimetidina aumentou a concentração plasmática em equilíbrio dinâmico de Cloridrato de Midazolam em 26%, enquanto ranitidina não teve efeito.

Coadministração de Cloridrato de Midazolam com cimetidina ou ranitidina não teve efeito clínico significativo na farmacocinética ou farmacodinâmica de Cloridrato de Midazolam. Essa informação indica que Cloridrato de Midazolam intravenoso pode ser usado em doses usuais com cimetidina e ranitidina e não é necessário ajuste de dose.

Ciclosporina

Não existe interação farmacocinética e farmacodinâmica entre ciclosporina e Cloridrato de Midazolam. Por isso, a dose de Cloridrato de Midazolam não precisa ser ajustada quando este é usado concomitantemente com ciclosporina.

Nitrendipina

A nitrendipina não afeta a farmacocinética e a farmacodinâmica do Cloridrato de Midazolam. As duas drogas podem ser usadas concomitantemente e nenhum ajuste de dose do Cloridrato de Midazolam é necessário.

Anestesia intravenosa:

A disposição de Cloridrato de Midazolam intravenoso também foi alterada por propofol intravenoso (aumento de 1,6 vezes da área sob a curva e meia-vida).

Inibidores de protease:

Saquinavir e outros inibidores de proteases HIV

A coadministração de ritonavir em combinação com lopinavir aumentou em 5,4 vezes as concentrações plasmáticas do Cloridrato de Midazolam intravenoso, com aumento similar na meia-vida de eliminação. Caso Cloridrato de Midazolam intravenoso seja coadministrado com inibidores de protease HIV, as condições do tratamento devem seguir as condições descritas para o cetoconazol, no item “antifúngicos azólicos”.

Inibidores da protease do VHC

Boceprevir e telaprevir reduzem a depuração do Cloridrato de Midazolam. Este efeito resultou num aumento de 3-4 vezes da área sob a curva de Cloridrato de Midazolam após administração intravenosa e prolongou a sua meia-vida de eliminação em 4 vezes.

Anticoncepcionais orais

A farmacocinética de Cloridrato de Midazolam intramuscular não foi afetada pelo uso de anticoncepcionais orais. As duas drogas podem ser usadas concomitantemente, e não é necessário nenhum ajuste de dose de Cloridrato de Midazolam.

Bloqueadores de canais de cálcio:

Diltiazem

Uma dose única de diltiazem em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio aumentou as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Midazolam intravenoso em, aproximadamente, 25%, e a meia-vida foi prolongada em, aproximadamente, 43%. Esse valor foi inferior ao aumento de 4 vezes observado após a administração oral de Cloridrato de Midazolam.

Informações adicionais com o uso de Cloridrato de Midazolam por via oral

Verapamil aumentou a concentração plasmática de Cloridrato de Midazolam oral em três vezes, aproximadamente. A meia-vida de Cloridrato de Midazolam foi aumentada em 41%.

Outras interações:

Atorvastatina

Resultou em aumento de 1,4 vez na concentração de Cloridrato de Midazolam quando administrado por via intravenosa, em comparação com grupo de controle.

Fentanil intravenoso é um inibidor fraco da eliminação de Cloridrato de Midazolam

A área sob a curva e a meia-vida do Cloridrato de Midazolam intravenoso aumentaram 1,5 vezes na presença de fentanil.

Informações adicionais com o uso do Cloridrato de Midazolam por via oral

• Fluvoxamina: a administração concomitante ao uso oral de Cloridrato de Midazolam aumentou a concentração plasmática de Cloridrato de Midazolam em 28% e dobrou sua meia-vida.
• Nefazodona: aumentou a concentração oral de Cloridrato de Midazolam em 4,6 vezes e da meia-vida em 1,6 vezes.
• Inibidores da tirosina quinase demonstraram ser potentes inibidores da CYP3A4 tanto in vitro (imatinibe, lapatinibe) ou após administração oral in vivo (idelalisibe). Após a administração concomitante de idelalisibe, a exposição oral à Cloridrato de Midazolam aumentou 5,4 vezes em média.

Antagonistas do receptor de neuroquinina-1 (NK1) (aprepitanto, netupitanto, casoprepitanto)

Ocorreu um aumento de dose dependente da concentração plasmática de Cloridrato de Midazolam oral até, aproximadamente, 2,5-3,5 vezes e aumento na meia-vida de eliminação em aproximadamente 1,5 – 2 vezes.

Clorzoxazona

Diminuiu a proporção do metabólito 1’-hidroximidazolam gerado pelo CYP3A (também chamado de α-hidroximidazolam) para Cloridrato de Midazolam, indicando um efeito inibitório do CYP3A.

Para uma série de fármacos ou ervas medicinais, observou-se uma fraca interação com a eliminação do Cloridrato de Midazolam com alterações concomitantes na sua exposição (mudança menor de duas vezes da área sob a curva) (bicalutamida, everolimus, ciclosporina, simeprevir, propiverina, berberina, contido também em Goldenseal). Estima-se que estas interações fracas sejam ainda mais atenuadas após administração intravenosa.

Indutores do CYP3A4:

Rifampicina

Diminuiu as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Midazolam intravenoso em, aproximadamente, 60%, após sete dias de rifampicina 600 mg, uma vez ao dia. A meia-vida de eliminação diminuiu em, aproximadamente, 50% a 60%.

Ticagrelor é um indutor fraco da CYP3A, mas também tem um pequeno efeito no Cloridrato de Midazolam administrado por via intravenosa (-12%) e nas exposições de 4-hidroxi-midazolam (-23%).

Informações adicionais com o uso de Cloridrato de Midazolam por via oral

• Carbamazepina e fenitoína: doses repetidas de carbamazepina ou fenitoína resultaram em diminuição da concentração plasmática de Cloridrato de Midazolam oral em até 90% e encurtamento da meia-vida de eliminação em cerca de 60%.
• A indução muito forte de CYP3A4 observada após mitotano ou enzalutamida resultou em uma diminuição profunda e duradoura dos níveis de Cloridrato de Midazolam em pacientes com câncer. A área sob a curva do Cloridrato de Midazolam administrado por via oral foi reduzida para 5% e 14% dos valores normais, respectivamente.
• Clobazam e Efavirenz são indutores fracos do metabolismo do Cloridrato de Midazolam e reduzem a área sob a curva do composto original em aproximadamente 30%.
• Existe um aumento resultante de 4 – 5 vezes na proporção do metabolito ativo (α-hidroxi-midazolam) para o composto original, mas o significado clínico deste é desconhecido.Vemurafenibe modula as isoenzimas do CYP e inibe ligeiramente o CYP3A4: a administração de doses repetidas resultou numa diminuição média da exposição oral do Cloridrato de Midazolam de 32% (até 80% em indivíduos).

Ervas medicinais e alimentos:

Extrato de equinacea purpúrea

Diminuiu as concentrações plasmáticas (área sob a curva) de Cloridrato de Midazolam I.V. em, aproximadamente, 20%, com diminuição da meia-vida de cerca de 42%.

Erva-de-são-joão

Reduz a concentração plasmática de Cloridrato de Midazolam em 20% a 40%, associada à redução da meia-vida em 15% a 17%.

Informações adicionais com o uso de Cloridrato de Midazolam por via oral

Quercetina (também contida no Ginkgo biloba) e o Panax ginseng têm efeitos indutores fracos de enzima e uma exposição reduzida ao Cloridrato de Midazolam após a sua administração oral na proporção de 20-30%.

Ácido valproico:

O aumento da concentração de Cloridrato de Midazolam livre devido ao deslocamento dos sítios de ligação às proteínas plasmáticas pelo ácido valpróico não pode ser excluído, embora a relevância clínica de tal interação não seja conhecida.

Interação farmacodinâmica dos medicamentos

A coadministração de Cloridrato de Midazolam com outros sedativos/ agentes hipnóticos, incluindo álcool, resulta em aumento do efeito sedativo e hipnótico. Tais exemplos incluem opiáceos / opioides quando utilizados com analgésicos e antitussígenos; antipsicóticos; outros benzodiazepínicos usados como ansiolíticos ou hipnóticos e barbituratos; assim como antidepressivos, anti-histamínicos e anti-hipertensivos de ação central.

Aumento de efeitos colaterais como a ação sedativa e depressão cardiorrespiratória podem também ocorrer quando o Cloridrato de Midazolam é utilizado concomitantemente com quaisquer depressores de ação central, incluindo o álcool. Por isso deve ser realizada monitoração adequada dos sinais vitais. O álcool deve ser evitado em pacientes que estejam recebendo Cloridrato de Midazolam.

Foi demonstrado que a anestesia espinal pode aumentar os efeitos sedativos do Cloridrato de Midazolam I.V. A dose do Cloridrato de Midazolam deve ser então reduzida. A dose intravenosa do Cloridrato de Midazolam também deve ser reduzida quando a lidocaína ou a bupivacaína são administradas por via intramuscular.

Medicamentos que aumentam o estado de alerta e a memória, como a fisostigmina, revertem os efeitos hipnóticos de Cloridrato de Midazolam. De modo similar, 250 mg de cafeína revertem parcialmente os efeitos sedativos de Cloridrato de Midazolam.

Halotano e anestésicos inalatórios:

A administração I.V. de Cloridrato de Midazolam diminui a concentração alveolar mínima (CAM) de halotano requerido para anestesia geral.

Solução Oral

Inibidores de Isoenzimas CYP3A4

O Cloridrato de Midazolam oral deverá ser administrado com cautela a pacientes tratados com fármacos conhecidamente inibidores do sistema enzimático citocromo P450 3A4 (por exemplo: alguns fármacos da classe dos antimicóticos azólicos, inibidores da protease, antagonista do canal de cálcio e antibióticos macrolídeos). Fármacos como a eritromicina, diltiazem, verapamil, cetoconazol, fluconazol e itraconazol mostraram aumentar significativamente o C_max e a ASC do Cloridrato de Midazolam na administração por via oral. Para outros fármacos conhecidamente inibidores de CYP3A4, como o ritonavir e nelfinavir, são esperados efeitos similares nos parâmetros farmacocinéticos do Cloridrato de Midazolam.

Essas interações de fármacos podem resultar em sedação aumentada e prolongada, devido a diminuição no clearance plasmático do Cloridrato de Midazolam. O ajuste das doses deve ser considerado e o possível prolongamento e aumento de intensidade do efeito devem ser previstos.

Indutores de Isoenzimas CYP3A4

Estudos em adultos demonstraram que os indutores do citocromo P450, tais como a rifampicina, carbamazepina e fenitoína induzem o metabolismo e causam um decréscimo acentuado no C_max e na ASC do Cloridrato de Midazolam oral. Embora estudos clínicos não tenham sido realizados especificamente com fenobarbital, espera-se efeitos similares nos parâmetros farmacocinéticos do Cloridrato de Midazolam. Deve-se ter cautela quando Dormire® solução for administrado a pacientes recebendo estes medicamentos, levando em consideração o ajuste de doses.

Depressores do Sistema Nervoso Central

Foi relatado um caso de sedação inadequada com hidrato de cloral e depois com Cloridrato de Midazolam oral, devido à possível interação com metilfenidato administrado cronicamente à uma criança de 2 anos de idade com história de Síndrome de Williams. A dificuldade em atingir uma sedação adequada, pode ter sido o resultado da absorção diminuída dos sedativos, devido aos efeitos gastrintestinais e estimulantes do metilfenidato.

O efeito sedativo do Cloridrato de Midazolam solução é acentuado pela administração concomitante de medicamentos depressores do sistema nervoso central, particularmente os opioides (por exemplo: morfina, meperidina e fentanila), propofol, cetamina, óxido nitroso, secobarbital e droperidol. Consequentemente, a dose de Cloridrato de Midazolam solução deve ser ajustada de acordo com o tipo e a quantidade de medicamentos concomitantemente administrados e a resposta clínica desejada.

Não foram observadas interações significativas com pré-medicações comuns (tais como atropina, escopolamina, glicopirrolato, diazepam, hidroxizina e outros relaxantes musculares) ou anestésicos locais, bem como azitromicina, magnésio, nitrendipino e terbinafina.

Alterações de Exames Laboratoriais

Cloridrato de Midazolam não demonstrou interferir com os resultados obtidos em testes de laboratório clínico.

Interações com Álcool

O álcool tem seu efeito aumentado quando consumido com benzodiazepínicos, portanto, deve-se ter cautela na ingestão simultânea de álcool durante o tratamento com Cloridrato de Midazolam.

Cloridrato de Midazolam solução não deverá ser ingerido com sucos de frutas cítricas, particularmente grapefruit (toranja).

Resultados de Eficácia

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Injetável

Cloridrato de Midazolam é eficaz como medicação pré-anestésica, quando administrado na dose de 2 a 3 mg por via intramuscular. Esses foram os achados de Wong e colaboradores, em 1991, em estudo que envolvia 100 pacientes entre 60 e 86 anos.

Cloridrato de Midazolam pode também ser utilizado para a sedação antes da realização de endoscopia digestiva alta ou colonoscopia.

Em um estudo que envolvia 800 pacientes, Bell e colaboradores, em 1987, demonstraram que a dose necessária para induzir sedação foi maior nos pacientes entre 15 e 24 anos de idade (em média 10mg), em comparação com os pacientes entre 60 e 86 anos de idade (3,6mg).

Como indução anestésica em pacientes sem medicação prévia e abaixo dos 55 anos, Cloridrato de Midazolam é eficaz e pode ser administrado por via intravenosa na dose de 0,3 a 0,35mg/kg de peso, administrados em 20 a 30 segundos, e o tempo esperado de início de ação é de dois minutos. Em pacientes pré-medicados com sedativos ou narcóticos, Cloridrato de Midazolam é seguro e eficaz na dose de 0,15 a 0,35 (média 0,25mg/kg) (Versed (R), 1997; Freuchen e colaboradores, 1983; Jensen e colaboradores, 1982; Pakkanen & Kanto, 1982; Berggren & Eriksson, 1981).

Referências bibliográficas

Bell GD, Spickett GP, Reeve PA et al.: Intravenous midazolam for upper gastrointestinal endoscopy: a study of 800 consecutive cases relating dose to age and sex of patient. Br J Clin Pharmacol 1987; 23:241 - 243.
Wong HY, Fragen RJ & Dunn K: Dose-finding study of intramuscular midazolam preanesthetic medication in the elderly. Anesthesiology 1991; 74:675 - 679.
Freuchen I, Ostergaard J & Mikkelson BO: midazolam compared with thiopentone as an induction agent. Curr Ther Res 1983; 34:269.
Jensen A, Schou-Olesen A & Huttel MS: Use of midazolam as an induction agent: comparison with thiopentone. Br J Anaesth 1982; 54:605 - 607.
Pakkanen A & Kanto J: midazolam compared with thiopentone as an induction agent. Acta Anaesth Scand 1982; 26:143 - 146.
Berggren L & Eriksson I: midazolam for induction of anaesthesia in outpatients: a comparison with thiopentone. Acta Anaesthesiol Scand 1981; 25:492 - 496.

Solução Oral

Estudos demonstram que o Cloridrato de Midazolam produz amnésia, ansiólise e sedação significativas no pós-operatório.

Em estudo de farmacodinâmica, duplo-cego, utilizando 85 pacientes pediátricos com idades entre 06 meses a 16 anos submetidos a procedimentos invasivos, os parâmetros avaliados foram: pontuação da sedação usando uma escala de 5 pontos; registros da ansiedade numa escala de 4 pontos no momento da separação dos responsáveis, e quando aplicável, no momento da indução da anestesia com máscara. Houve aceitação da medicação em 99% dos pacientes. A sedação foi satisfatória em 81% doas pacientes. Os autores demonstraram que a administração de Cloridrato de Midazolam oral a 1,0 mg/kg, nos 30 minutos precedentes à indução ou procedimento pode promover a sedação segura e efetiva desta população.¹

Para avaliar a eficácia do Cloridrato de Midazolam, como medicação pré-anesteésica em pediatria, foram observados 52 pacientes, divididos em dois grupos, um controle (20 pacientes), e outro medicado (32 pacientes). Ao grupo controle aplicou-se a técnica clássica de persuasão, com brincadeiras e presença dos pais. Ao grupo medicado foi administrado Cloridrato de Midazolam, por via oral, na dose de 0,4 mg/.kg-1. Foram avaliados, e comparados, os graus de ansiedade das crianças, antes e após 20 minutos da aplicação de cada uma das técnicas. Foi também avaliada a facilidade de manuseio dos pacientes, durante a indução anestésica.

O grau de ansiedade dos pacientes 20 minutos após a aplicação de ambas as técnicas, mostrou no grupo medicado, um resultado satisfatório de 93,7%, em relação ao grupo controle foi de 35%. Essa diferença é estatisticamente significativa (p < 0,01). Em relação à qualidade de indução, o grupo medicado com Cloridrato de Midazolam teve uma indução satisfatória em 81,2% dos casos em relação ao grupo-controle em 25% dos casos (p < 0,01). Os resultados demonstraram haver grande eficácia do Cloridrato de Midazolam para o uso proposto. Houve, no grupo medicado, significativa diminuição da ansiedade e facilidade de manuseio durante a indução. A via oral foi bem aceita. Não foram constatados efeitos colaterais.²

Foram comparados os efeitos da clonidina por via oral (4 mg / kg) e Cloridrato de Midazolam (0,5 mg / kg) na sedação pré-anestésica e no perfil de recuperação pós-operatória em crianças durante tonsilectomia com ou sem adenoidectomia. Em um desenho duplo-cego, 134 crianças sadias, ASA I-II com idades entre 4-12 anos foram randomizadas para receber uma combinação de clonidina e placebo (Grupo A), ou placebo e Cloridrato de Midazolam (Grupo B) 60-90 min e 30 min, respectivamente, antes da indução da anestesia.

As crianças do grupo clonidina exibiram ansiedade mais intensa durante a separação e indução da anestesia através de máscara, medida pelos escores de ansiedade pré operatória de Yale modificada. Eles também apresentaram significativamente pressões arteriais intraoperatórias médias significativamente mais baixas, tempos cirúrgicos, de anestesia, e despertar mais curtos, e menor necessidade de oxigênio suplementar durante a recuperação em comparação com o grupo Cloridrato de Midazolam. No entanto, o grupo clonidina teve maior necessidade de opioides no pós-operatório, excitação e escores de dor baseados na escala da unidade de cuidados pós-anestésicos do Hospital Infantil do leste de Ontario Fase 1 máximos.

Não houve diferenças entre os dois grupos nos tempos de rapidez de alta hospitalar, na incidência de vômitos pósoperatórios, nas taxas de internação não previstas, nos escores de dor máxima pós-alta, e na necessidade de analgésicos em 24 h. A percentagem de pais que ficaram completamente satisfeitos com a experiência no pré-operatório da criança foi significativamente maior no grupo Cloridrato de Midazolam. Não houve diferenças na satisfação dos pais quanto ao período de recuperação. Conclui-se que sob as condições do estudo, o Cloridrato de Midazolam oral é superior à clonidina oral como medicação pré-anestésica nesta população de pacientes.³

Em estudo de metanálise, Zhang et al. em 2011, conseguiram demonstrar que a administração profilática de Cloridrato de Midazolam (0,2 - 0,5 mg/kg) por via oral, assim como a clonidina por via venosa ou caudal pode reduzir significativamente a ocorrência da agitação induzida pela anestesia com sevoflurano em pacientes pediátricos abaixo de 12 anos.⁴

Referências

1. Marshall J, Rodarte A, Blumer, Khoo KC, Akbari B, Kearns. Pediatric Pharmacodynamics of Midazolam Oral Syrup. Journal of Pharmacology 2000; 40: 578-89.
2. Martins AL, Duane GSS, Martins RS. Midazolam como Medicação Pré-anestésica em Pacientes Pediátricos. Rev Bras Anest. 1991;41:4:241-245.
3. Fazi L, Jantzen EC. Rose JB, Kurth CD, Watcha MF. A Comparison of Oral Clonidine and Oral Midazolam as Preanesthetic Medications in the Pediatric Tonsillectomy Patient. Anesth Analg 2001;92:56–61.
4. Zhang C, Li J, Zhao D, Wang Y. Prophylactic Midazolam and Clonidine for Emergence from Agitation in Children After Emergence From Sevoflurane Anesthesia: A Meta analysis. Clin Ther. 2013;35:1622–1631.

Características Farmacológicas

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Injetável

Farmacodinâmica

As ações centrais dos benzodiazepínicos são mediadas através de um aumento da neurotransmissão GABAérgica em sinapses inibitórias. Na presença de benzodiazepínicos, a afinidade do receptor GABA pelo neutotransmissor é reforçada através de modulação alostérica positiva, resultando em uma ação aumentada do GABA liberado no fluxo pós-sináptico do receptor transmembranar do íon cloreto.

Cloridrato de Midazolam é um derivado do grupo das imidazobenzodiazepinas. Embora a base livre seja uma substância lipofílica com baixa solubilidade na água, o nitrogênio básico na posição 2 do anel imidazobenzodiazepínico permite que o ingrediente ativo forme sais hidrossolúveis com ácidos. Esse efeito associado à rápida transformação metabólica são os motivos do rápido início de ação, e da curta duração dos efeitos. Por causa da sua baixa toxicidade, Cloridrato de Midazolam possui amplo índice terapêutico.

Após administração intramuscular ou intravenosa, ocorre amnésia anterógrada de curta duração (o paciente não se recorda de eventos que ocorreram durante o pico de atividade do composto).

Farmacocinética

Absorção após administração intramuscular:

A absorção de Cloridrato de Midazolam pelo tecido muscular é rápida e completa. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas dentro de 30 minutos. A biodisponibilidade após administração I.M. é superior a 90%.

Absorção após administração retal:

Após administração retal, Cloridrato de Midazolam é absorvido rapidamente. A concentração plasmática máxima é alcançada em cerca de 30 minutos. A biodisponibilidade é de cerca de 50%.

Distribuição:

Quando Cloridrato de Midazolam é injetado por via intravenosa, a curva plasmática de concentração tempo mostra uma ou duas fases de disposição distintas.

O volume de distribuição em equilíbrio dinâmico é de 0,7 – 1,2 L/kg. De 96% a 98% de Cloridrato de Midazolam é ligado às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Existe uma passagem lenta e insignificante de Cloridrato de Midazolam para o líquido cefalorraquidiano. Em humanos, foi demonstrado que Cloridrato de Midazolam atravessa a placenta lentamente e entra na circulação fetal. Pequenas quantidades de Cloridrato de Midazolam são encontradas no leite humano. Cloridrato de Midazolam não é um substrato para transportadores de fármacos.

Metabolismo:

Cloridrato de Midazolam é quase inteiramente eliminado após biotransformação. Cloridrato de Midazolam é hidroxilado pelo citocromo P450, isoenzimas CYP3A4 e CYP3A5. As duas isoenzimas, CYP3A4 e CYP 3A5, estão ativamente envolvidas nas duas vias principais do metabolismo oxidativo do Cloridrato de Midazolam no fígado.

O 1’-hidroximidazolam é o principal metabólito na urina e no plasma.

Após administração injetável, a concentração plasmática de 1’-hidroximidazolam é 12% do composto de origem. O 1’-hidroximidazolam é farmacologicamente ativo, mas contribui apenas minimamente (cerca de 10%) para os efeitos do Cloridrato de Midazolam intravenoso.

Eliminação:

Em voluntários jovens e sadios, a meia-vida de eliminação de Cloridrato de Midazolam varia de 1,5 a 2,5 horas. A meia-vida de eliminação do metabólito 1’-hidroximidazolam é inferior a uma hora; portanto, após administração de Cloridrato de Midazolam, a sua concentração e a do composto original diminuem em paralelo. O clearance plasmático é de 300 a 500 mL/min.

Quando Cloridrato de Midazolam é administrado pela infusão I.V., sua cinética de eliminação não difere da observada após injeção em bolus. Sessenta a oitenta por cento da dose de Cloridrato de Midazolam sofre glicuronidação e é excretada na urina sob a forma do conjugado 1’-hidroximidazolam. Menos de 1% da dose inalterada é recuperada na urina.

A administração repetida de Cloridrato de Midazolam por via I.V. não induz enzimas de biotransformação.

Farmacocinética em populações especiais:

Idosos

Em adultos acima de 60 anos, a meia-vida de eliminação de Cloridrato de Midazolam administrado por via injetável pode ser prolongada acima de quatro vezes.

Crianças

A taxa de absorção retal nas crianças é similar à dos adultos. Entretanto, a meia-vida de eliminação (t ½) após administração I.V. e retal é mais curta em crianças de 3 a 10 anos, quando comparada com a de adultos. A diferença é compatível com um clearance metabólico maior em crianças.

Em crianças pré-termo e neonatos: a meia-vida de eliminação é, em média, de 6 a 12 horas e o clearance é reduzido provavelmente por causa da imaturidade hepática. Os recém-nascidos com insuficiência hepática e renal relacionada à asfixia correm o risco de ter aumento súbito de concentrações séricas de midazolan devido a uma depuração hepática menor e variável.

Pacientes obesos

A meia-vida média é maior nos pacientes obesos que nos não obesos (8,4 versus 2,7 horas). O aumento da meia-vida é secundário ao aumento de, aproximadamente, 50% no volume de distribuição corrigido pelo peso corporal total. Entretanto, o clearance não difere dos não obesos.

Pacientes com insuficiência hepática

O clearance em pacientes cirróticos pode ser reduzido e a meia-vida de eliminação pode ser maior, quando comparado aos de voluntários sadios.

Pacientes com insuficiência renal

A farmacocinética do Cloridrato de Midazolam não ligado não se altera em pacientes com insuficiência renal grave. O principal metabólito de Cloridrato de Midazolam, ligeiramente farmacologicamente ativo, 1’-hidroximidazolam glucoronida, que é excretado através dos rins, se acumula em pacientes com insuficiência renal grave. Este acúmulo ocasiona prolongamento da sedação. Cloridrato de Midazolam deve, portanto, ser doseado cuidadosamente e titulado para o efeito desejado.

Pacientes críticos – em mal estado geral

A meia-vida de eliminação de Cloridrato de Midazolam é prolongada em pacientes críticos.

Pacientes com insuficiência cardíaca

A meia-vida de eliminação é maior em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, quando comparada à de indivíduos saudáveis.

Solução Oral

Farmacodinâmica

As propriedades farmacodinâmicas do Cloridrato de Midazolam, um benzodiazepínico de ação curta, e seus metabólitos ativos são similares as de outros medicamentos da classe e incluem efeitos sedativo-hipnóticos, ansiolíticos e amnésicos. Os efeitos farmacológicos parecem resultar de interações reversíveis com os receptores de ácido γ-aminobutírico (GABA), o principal neurotransmissor inibitório no Sistema Nervoso Central (SNC). A ação de Cloridrato de Midazolam é prontamente revertida pelo antagonista flumazenil.

Farmacocinética

O Cloridrato de Midazolam é rapidamente absorvido após administração oral, com as concentrações plasmáticas máximas de uma dose ocorrendo dentro de 20 a 50 minutos. O fármaco está sujeito a um considerável metabolismo de primeira passagem intestinal e hepático e a biodisponibilidade absoluta da solução oral em pacientes pediátricos é de cerca de 36%.

O efeito dos alimentos não foi testado utilizando a solução oral de cloridrato de Cloridrato de Midazolam. Quando um comprimido de 15 mg de Cloridrato de Midazolam oral foi administrado em adultos junto a alimentos, a absorção e eliminação não foram afetadas.

Vale ressaltar que a ingestão de alimentos é geralmente contraindicada para pacientes que irão passar por procedimentos de sedação.

Em pacientes adultos e pediátricos com idade superior a um ano, a ligação do Cloridrato de Midazolam às proteínas plasmáticas, principalmente a albumina, é de aproximadamente 97%. Em voluntários saudáveis, α-hidroximidazolam (principal metabólito de Cloridrato de Midazolam) liga-se em torno de 89%. O volume de distribuição de Cloridrato de Midazolam varia de 1 a 2,5 L/kg e pode aumentar em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal crônica, ou em pacientes obesos devido a lipofilicidade de Cloridrato de Midazolam. Em pacientes pediátricos (6 meses a <16 anos) que receberam dose intravenosa de 0,15 mg/kg de Cloridrato de Midazolam, o volume de distribuição do steady state variou de 1,24 a 2,02 L/kg.

O Cloridrato de Midazolam é metabolizado principalmente no fígado e no intestino pela isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 para o seu metabólito farmacologicamente ativo, o α hidroximidazolam. Também há, em caráter minoritário, a formação de dois metabólitos, o 4-hidróxi (cerca de 3%) e 1,4-dihidróxi (cerca de 1%). Os metabólitos do Cloridrato de Midazolam são excretados na urina, na forma de conjugados de glicuronídeos. A excreção renal de Cloridrato de Midazolam é de 45% a 57% e o clearance corporal total pode variar de 0,25 a 0,54 L/hr/kg.

A meia-vida de eliminação média de Cloridrato de Midazolam varia de 2,2 a 6,8 horas após doses orais unitárias de 0,25, 0,5 e 1 mg/kg de Cloridrato de Midazolam (solução oral de Cloridrato de Midazolam). Resultados similares (variação de 2,9 - 4,5 horas) para a meia-vida média de eliminação foram observados após a administração intravenosa (IV) de 0,15 mg/kg de Cloridrato de Midazolam em pacientes pediátricos (<6 meses a 16 anos de idade). No mesmo grupo de pacientes que recebeu dose de 0,15 mg/kg IV, a média do clearance total variou de 9,3 - 11 mL/min/kg.

Estudos sugerem uma variabilidade interindividual na farmacocinética do fármaco em crianças, podendo estar relacionada às distintas faixas etárias, o que torna necessária a individualização das doses.

Tabela 1. Farmacocinética do Cloridrato de Midazolam Após Administração de Dose Oral Única

Nº de Indivíduos/idade	Dose mg/kg	Tmax hora	Cmax ng/mL	T ½ hora	ASC0~∞ ng. h/mL
6 meses a < 2 anos de idade
1	0,25	0,17	28,0	5,82	67,6
1	0,50	0,35	66,0	2,22	152
1	1,00	0,17	61,2	2,97	224
2 a < 12 anos de idade
18	0,25	0,72 ± 0,44	63,0 ± 30,0	3,16 ± 1,50	138 ± 89,5
18	0,50	0,95 ± 0,53	126 ± 75,8	2,71 ± 1,09	306 ± 196
18	1,00	0,88 ± 0,99	201 ± 101	2,37 ± 0,96	743 ± 642
12 a < 16 anos de idade
4	0,25	2,09 ± 1,35	29,1 ± 8,2	6,83 ± 3,84	155 ± 84,6
4	0,50	2,65 ± 1,58	118 ± 81,2	4,35 ± 3,31	821 ± 568
2	1,00	0,55 ± 0,28	191 ± 47,4	2,51 ± 0,18	566 ± 15,7