Bula do Invega Sustenna

Invega Sustenna^® é indicado para o tratamento da esquizofrenia e para a prevenção da recorrência dos sintomas da esquizofrenia.

Invega Sustenna^® é indicado para o tratamento do transtorno esquizoafetivo em monoterapia e como um adjuvante aos estabilizadores de humor ou antidepressivos.

O palmitato de paliperidona é hidrolizado à paliperidona. A paliperidona é um antagonista dopaminérgico D₂ de ação central com atividade antagonista 5-HT_2A serotoninérgica predominante. A paliperidona também é ativa como antagonista nos receptores alfa-1 e alfa-2-adrenérgicos e nos receptores histaminérgicos H₁. A paliperidona não apresenta afinidade pelos receptores colinérgicos muscarínicos ou beta-1 e beta2-adrenérgicos. A atividade farmacológica dos enantiômeros (+) e (-) da paliperidona é quali e quantitativamente semelhante.

O mecanismo de ação da paliperidona, como ocorre com outros medicamentos eficazes contra a esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo, é desconhecido. Entretanto, foi proposto que a atividade terapêutica do medicamento em esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo é mediada por uma combinação de antagonismo de receptor dopaminérgico do tipo 2 (D₂) e serotoninérgico do tipo 2 (5HT_2A). O antagonismo em receptores diferentes do D₂ e do 5HT_2A pode explicar parte dos outros efeitos da paliperidona.

Espera-se que a ação terapêutica do medicamento se inicie entre 8 e 22 dias após a injeção.

Invega Sustenna^® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à paliperidona ou a qualquer dos componentes da formulação. Como a paliperidona é um metabólito ativo da risperidona, Invega Sustenna^® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à risperidona.

Seringa com nova empunhadura. Produto inalterado.

O Invega Sustenna^® não deve ser misturado a nenhum outro produto ou diluente e destina-se à administração intramuscular diretamente da seringa em que está embalado.

Instruções de uso, manuseio e descarte

O kit contém uma seringa preenchida e 2 agulhas de segurança (uma agulha 22G de 1½ polegada e uma agulha 23G de 1 polegada) para administração intramuscular.

• A: 22G de 1½ polegada canhão cinza.
• B: 23G de 1 polegada canhão azul.
• C: Seringa preenchida.
• D: Canhão.
• E: Tampa.

Invega Sustenna^® destina-se exclusivamente para uso único.

1. Agitar a seringa vigorosamente por, no mínimo, 10 segundos para assegurar uma suspensão homogênea.
   
2. Escolher a agulha adequada.

• Para injeção no deltoide, se o paciente pesa < 90 kg (< 200 lb), usar a agulha 23G de 1 polegada (agulha com canhão azul); se o paciente pesa ≥ 90 kg (≥ 200 lb), usar a agulha 22G de 1½ polegada (agulha com canhão cinza).
• Para injeção no glúteo, usar a agulha 22G de 1½ polegada (agulha com canhão cinza).

3. Segurar a seringa com a tampa voltada para cima, remover a tampa de borracha fazendo um movimento de torção suave.
   
4. Abrir a embalagem da agulha de segurança até a metade. Segurar a tampa da agulha com a embalagem plástica. Segurar a seringa apontando para cima. Acoplar a agulha de segurança à seringa com um movimento de torção suave para evitar rachaduras ou danos ao cubo da agulha. Sempre verifique se há sinais de dano ou vazamento antes da administração.
   
5. Retirar a tampa da agulha puxando-a no sentido vertical. Não girar a tampa, pois a agulha pode se soltar da seringa.
   
6. Colocar a seringa com a agulha acoplada na posição vertical para cima para retirar o ar. Retirar o ar da seringa empurrando cuidadosamente o êmbolo para cima.
   
7. Injetar lenta e profundamente todo o conteúdo por via intramuscular no músculo deltoide ou no músculo glúteo escolhido do paciente.
   Não administrar por via intravascular ou subcutânea.
8. Após o término da injeção, usar o polegar ou o dedo de uma das mãos (8a, 8b) ou uma superfície plana (8c) para ativar o sistema de proteção da agulha. O sistema de proteção da agulha é ativado por completo quando se ouve um ‘clique’. Descartar a seringa com a agulha adequadamente.
   
   
   

Dosagem e Como usar

Para os pacientes que nunca tomaram a paliperidona oral ou a risperidona oral ou injetável, recomenda-se estabelecer a tolerabilidade com a paliperidona oral ou a risperidona oral antes de iniciar o tratamento com Invega Sustenna^®.

Esquizofrenia

A dose inicial recomendada de Invega Sustenna^® é de 150 mg no dia 1 de tratamento e 100 mg uma semana depois, ambos administrados no músculo deltoide. A dose de manutenção mensal recomendada é de 75 mg; alguns pacientes podem se beneficiar de doses mais baixas ou mais altas no intervalo de 50 a 150 mg com base na tolerabilidade e/ou na eficácia do paciente em particular. Após a segunda dose de iniciação, as doses mensais podem ser administradas no músculo deltoide ou no músculo glúteo.

Transtorno Esquizoafetivo

Recomenda-se iniciar Invega Sustenna^® com uma dose de tratamento de 150 mg no dia 1 e de 100 mg 1 semana após, ambas administradas no músculo deltoide. A dose de manutenção mensal recomendada varia de 50 a 150 mg com base na tolerabilidade e/ou eficácia, usando as concentrações disponíveis. A concentração de 25 mg não foi estudada para transtorno esquizoafetivo. Seguindo a segunda dose de iniciação, doses de manutenção mensais podem ser administradas tanto no músculo deltoide como no músculo glúteo.

O ajuste da dose de manutenção pode ser feito mensalmente. Ao se fazer o ajuste da dose, as características de liberação prolongada do Invega Sustenna^® devem ser consideradas, uma vez que o efeito completo do ajuste da dose pode não ser evidente por vários meses.

Troca de outros agentes antipsicóticos

Não existem dados sistematicamente coletados que discutam especificamente a troca de outros antipsicóticos em pacientes com esquizofrenia ou com transtorno esquizoafetivo para Invega Sustenna^® ou sobre a administração concomitante com outros antipsicóticos. Para pacientes que nunca tomaram paliperidona oral ou risperidona oral ou injetável, a tolerabilidade deve ser estabelecida com paliperidona oral ou risperidona oral antes de iniciar o tratamento com Invega Sustenna^®.

Os antipsicóticos orais prévios podem ser descontinuados imediatamente ou gradualmente na ocasião da iniciação do tratamento com Invega Sustenna^®. Invega Sustenna^® deve ser iniciado como descrito anteriormente no início no início da seção “Como usar o Invega Sustenna?”.

Quando trocar antipsicótico injetável de ação prolongada em pacientes que estejam atualmente no estado de equilíbrio, iniciar a terapia com Invega Sustenna^® em vez da próxima injeção programada. Invega Sustenna^® deve então ser administrado em intervalos mensais. Não é necessário o regime de dosagem de iniciação de uma semana como descrito anteriormente no início da seção “Como usar o Invega Sustenna?”.

Os pacientes previamente estabilizados com diferentes doses de comprimidos de liberação prolongada de paliperidona podem atingir uma exposição semelhante ao estado de equilíbrio de paliperidona durante o tratamento de manutenção com as doses mensais de Invega Sustenna^®, conforme descrito na Tabela 1.

Tabela 1: Doses de comprimidos de liberação prolongada de paliperidona e Invega Sustenna^® necessárias para atingir a exposição similar de paliperidona no estado de equilíbrio durante o tratamento de manutenção:

Formulação	Doses prévias de comprimidos de liberação prolongada de paliperidona	Injeção de Invega Sustenna®
Frequência de dose	Uma vez ao dia	Uma vez a cada 4 semanas
Dose (mg)	3 mg	50 mg eq.
	6 mg	75 mg eq.
	9 mg	100 mg eq.
	12 mg	150 mg eq.

Os pacientes previamente estabilizados com diferentes doses de injeção de risperidona podem atingir uma fração ativa semelhante de exposição no estado de equilíbrio durante o tratamento de manutenção com as doses mensais de Invega Sustenna^®, conforme descrito na Tabela 2.

Tabela 2: Doses de injeção de risperidona e Invega Sustenna^® necessárias para atingir uma fração ativa semelhante de exposição no estado de equilíbrio:

Dose Anterior de injeção de risperidona	Injeção de Iniciação de Invega Sustenna®
25 mg a cada 2 semanas	Dia 1: 50 mg eq. mensalmente
37,5 mg a cada 2 semanas	Dia 1: 75 mg eq. mensalmente
50 mg a cada 2 semanas	Dia 1: 100 mg eq. mensalmente

A descontinuação do antipsicótico anterior deve ser feita de acordo com as informações apropriadas de prescrição. Se o Invega Sustenna^® for descontinuado, as suas características de liberação prolongada devem ser consideradas. Conforme recomendado com outros antipsicóticos, a necessidade de continuar do uso de medicação para sintomas extrapiramidais existentes (SEP) deve ser periodicamente reavaliada.

Informações de administração

Invega Sustenna^® destina-se exclusivamente ao uso intramuscular. Deve ser injetado lenta e profundamente no músculo. Deve-se ter cuidado para evitar a administração inadvertida em um vaso sanguíneo. As injeções devem ser administradas por um profissional de saúde. A administração deve ser feita em injeção única. Não administrar a dose em injeções divididas. Não administrar por via intravascular ou subcutânea.

O tamanho de agulha recomendado para a administração do Invega Sustenna^® no músculo deltoide é determinado pelo peso do paciente. Para pacientes ≥ 90 kg (≥ 200 lb), recomenda-se a agulha 22G de 1½ polegada. Para pacientes < 90 kg (< 200 lb), recomenda-se a agulha 23G de 1 polegada. As administrações no músculo deltoide devem ser alternadas entre os dois músculos deltoides.

O tamanho de agulha recomendado para a administração do Invega Sustenna^® no músculo glúteo é a agulha de 22G de 1½ polegada. A administração deve ser feita no quadrante externo superior da região glútea. As injeções no músculo glúteo devem ser alternadas entre os dois músculos glúteos.

Como a paliperidona é o principal metabólito ativo da risperidona, deve-se ter cautela quando Invega Sustenna^® for coadministrado com risperidona ou paliperidona oral, por um longo período de tempo. Os dados de segurança envolvendo o uso concomitante de Invega Sustenna^® com outros antipsicóticos são limitados.

Populações especiais

Comprometimento hepático

Invega Sustenna^® ainda não foi estudado em pacientes com comprometimento hepático. Com base em um estudo com a paliperidona oral, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com comprometimento hepático leve ou moderado. A paliperidona ainda não foi estudada em pacientes com comprometimento hepático grave.

Comprometimento renal

Invega Sustenna^® ainda não foi sistematicamente estudado em pacientes com comprometimento renal. Para pacientes com comprometimento renal leve (depuração de creatinina ≥ 50 a < 80 mL/min), recomenda-se que a iniciação de Invega Sustenna^® seja com a dose de 100 mg no dia 1 do tratamento e 75 mg uma semana depois, ambas administradas no músculo deltoide. Depois, com injeções mensais de 50 mg no músculo deltoide ou no músculo glúteo, ajustado dentro do intervalo de 50 a 100 mg com base na tolerabilidade e/ou eficácia do paciente.

Não se recomenda o uso de Invega Sustenna^® em pacientes com comprometimento renal moderado ou grave (depuração de creatinina < 50 mL/min).

Idosos

Em geral, a posologia recomendada do Invega Sustenna^® para pacientes idosos com função renal normal é a mesma utilizada para pacientes adultos mais jovens com função renal normal. Como os pacientes idosos podem apresentar função renal reduzida, veja “Pacientes com comprometimento renal” para recomendações posológicas em pacientes com comprometimento renal.

Pediátrica (menos de 18 anos de idade)

A segurança e a eficácia de Invega Sustenna^® em pacientes < 18 anos ainda não foram estudadas.

Outras populações especiais

Não se recomenda o ajuste da dose de Invega Sustenna^® com base em sexo, raça ou status de fumante.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Evitar doses não administradas. Recomenda-se que a segunda dose de iniciação do tratamento com Invega Sustenna^® seja administrada uma semana após a primeira aplicação. Para evitar uma dose não administrada, os pacientes podem receber a segunda dose 2 dias antes ou após o período de uma semana.. Da mesma forma, recomenda-se que a terceira e subsequentes injeção após o regime de início sejam administradas mensalmente. Para evitar uma dose mensal não administrada, os pacientes podem receber a injeção até 7 dias antes ou depois o período mensal.

Se a data alvo para a segunda injeção de Invega Sustenna^® (uma semana ± 2 dias) for perdida, a reinicialização recomendada depende do tempo transcorrido desde a primeira injeção do paciente.

Segunda dose de iniciação perdida (<4 semanas a partir da primeira injeção)

Se tiver decorrido menos de 4 semanas desde a primeira injeção, o paciente deve receber a segunda injeção de 100 mg no músculo deltoide o mais rápido possível. Uma terceira injeção de 75 mg de Invega Sustenna^® nos músculos deltoide ou glúteo deve ser administrada 5 semanas após a primeira injeção (independente do momento da segunda injeção). O ciclo mensal normal de injeções no músculo deltoide ou glúteo de 50 mg a 150 mg com base na tolerabilidade e/ou eficácia individual do paciente deve ser seguido a partir de então.

Segunda dose de iniciação perdida (4-7 semanas a partir da primeira injeção)

Se tiverem decorrido 4 a 7 semanas desde a primeira injeção da Invega Sustenna^®, reinicie a administração com duas injeções de 100 mg da seguinte forma:

Uma injeção de deltoide logo que possível seguida de outra injeção de deltoide uma semana depois e depois a retomada da injeção norma, ciclo mensal de injeções no músculo deltoide ou glúteo de 50 mg a 150 mg com base na tolerabilidade e/ou eficácia individual do paciente.

Segunda dose de iniciação perdida (> 7 semanas a partir da primeira injeção)

Se tiverem decorrido mais de 7 semanas desde a primeira injeção de Invega Sustenna^®, inicie a dosagem como descrito para o início recomendado de Invega Sustenna^® acima.

Dose de manutenção não administrada (1 mês a 6 semanas)

Após a iniciação, o ciclo de injeção recomendado para Invega Sustenna^® é mensal. Se menos de 6 semanas tiverem passado desde a última injeção, a dose previamente estabilizada deve ser administrada assim que possível, seguida de injeção em intervalos mensais.

Dose de manutenção não administrada (> 6 semanas a 6 meses)

Se mais de 6 semanas tiverem passado desde a última injeção do Invega Sustenna^®, a recomendação é a seguinte:

Para pacientes estabilizados com doses de 50 a 100 mg

1. Uma injeção de deltoide o mais cedo possível na mesma dose em que o paciente estava previamente estabilizado.
2. Outra injeção deltoide (mesma dose) uma semana depois (dia 8).
3. Retomada do ciclo mensal normal de injeções no músculo deltoide ou glúteo de 25 mg a 150 mg com base na tolerabilidade e / ou eficácia individual do paciente.

Para pacientes estabilizados com 150 mg

1. Uma injeção deltoide logo que possível na dose de 100 mg.
2. Outra injeção deltoide uma semana depois (dia 8) na dose de 100 mg.
3. Retomada do ciclo mensal normal de injeções no músculo deltoide ou glúteo de 50 mg a 150 mg com base na tolerabilidade e/ou eficácia individual do paciente.

Dose de manutenção não administrada (> 6 meses)

Se mais de 6 meses tiverem passado desde a última injeção do Invega Sustenna^®, iniciar a administração conforme descrito no item “Como usar o Invega Sustenna?”.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Síndrome Neuroléptica Maligna

A ocorrência da Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM), caracterizada por hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autonômica, alteração da consciência e níveis elevados de creatinofosfoquinase sérica, foi relatada com medicamentos antipsicóticos, incluindo a paliperidona. Outros sinais clínicos podem incluir mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. Se um paciente desenvolve sinais ou sintomas indicativos de SNM, todos os medicamentos antipsicóticos, inclusive o Invega Sustenna^®, devem ser descontinuados.

Discinesia tardia / Sintomas extrapiramidais

Os medicamentos com propriedades antagonistas do receptor dopaminérgico são associados à indução de discinesia tardia caracterizada por movimentos involuntários rítmicos, predominantemente da língua e/ou da face. Se aparecerem sinais e sintomas de discinesia tardia, a descontinuação de todos os medicamentos antipsicóticos, inclusive do Invega Sustenna^®, deve ser considerada.

Sintomas extrapiramidais e psicoestimulantes

É necessário ter precaução com pacientes que recebam simultaneamente psicoestimulantes (por exemplo, metilfenidato) e paliperidona, uma vez que podem surgir sintomas extrapiramidais quando se ajusta um ou ambos os medicamentos. A retirada gradual de um ou ambos os tratamentos deve ser considerada.

Intervalo QT

Como ocorre com outros antipsicóticos, deve-se ter cautela ao prescrever Invega Sustenna^® a pacientes com história de arritmias cardíacas, pacientes com síndrome de QT longo congênita e com o uso concomitante de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT.

Reações de hipersensibilidade

Embora a tolerabilidade da paliperidona oral ou da risperidona deva ser estabelecida antes do início do tratamento com Invega Sustenna^®, foram relatados casos muito raros de reações anafiláticas durante a experiência pós-comercialização em pacientes que anteriormente toleraram risperidona oral ou paliperidona oral.

Se ocorrerem reações de hipersensibilidade, descontinue o uso de Invega Sustenna^®. Inicie medidas gerais de suporte, conforme clinicamente apropriado e monitore o paciente até que os sinais e sintomas desapareçam.

Hiperglicemia e diabetes mellitus

Hiperglicemia, diabetes mellitus e exacerbação da diabetes pré-existente foram relatadas durante o tratamento com Invega Sustenna^®. A avaliação da relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e anormalidades da glicose é complicada considerando-se a possibilidade de um histórico de risco aumentado de diabetes mellitus em pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo e a crescente incidência de diabetes mellitus na população geral. Considerando os fatores de confusão, não se entende completamente a relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e eventos adversos relacionados à hiperglicemia. Qualquer paciente tratado com antipsicóticos atípicos, incluindo Invega Sustenna^®, deve ser monitorado para os sintomas de hiperglicemia e diabetes mellitus.

Ganho de peso

Foi observado ganho de peso com o uso de antipsicóticos atípicos. Recomenda-se monitoramento clínico do peso.

Hipotensão ortostática

A paliperidona pode induzir à hipotensão ortostática em alguns pacientes com base na sua atividade alfabloqueadora. Invega Sustenna^® deve ser usado com cautela em pacientes com doença cardiovascular conhecida (por exemplo, insuficiência cardíaca, infarto ou isquemia do miocárdio, anormalidades de condução), doença vascular cerebral ou condições que predispõem o paciente à hipotensão (por exemplo, desidratação, hipovolemia e tratamento com medicamentos anti-hipertensivos).

Convulsões

Como ocorre com outros medicamentos antipsicóticos, Invega Sustenna^® deve ser usado com cautela em pacientes com história de convulsões ou outras condições que potencialmente reduzem o limiar de convulsão.

Pacientes idosos com demência

Invega Sustenna^® não foi estudado em pacientes idosos com demência.

Mortalidade geral

Em uma metanálise de 17 estudos clínicos controlados, os pacientes idosos com demência tratados com outros antipsicóticos atípicos, incluindo a risperidona, o aripiprazol, a olanzapina e a quetiapina, apresentaram aumento do risco de mortalidade em comparação aos que receberam o placebo. Entre os tratados com a risperidona, a mortalidade foi de 4% em comparação a 3,1% com o placebo.

Eventos adversos vasculares cerebrais

Em estudos controlados por placebo em pacientes idosos com demência tratados com alguns medicamentos antipsicóticos atípicos, incluindo a risperidona, o aripiprazol e a olanzapina, houve maior incidência de eventos adversos vasculares cerebrais (acidentes vasculares cerebrais e ataques isquêmicos transitórios), inclusive com fatalidades, em comparação ao placebo.

Leucopenia, neutropenia e agranulocitose

Eventos de leucopenia, neutropenia e agranulocitose foram relatados com agentes antipsicóticos, incluindo Invega Sustenna^®. Agranulocitose foi relatada muito raramente (< 1/10.000 pacientes) durante a vigilância pós-comercialização.

Pacientes com histórico de baixa contagem de células brancas do sangue (CBS) clinicamente significativa ou leucopenia/neutropenia induzida por medicamento devem ser monitorados durante os primeiros meses de tratamento e deve-se considerar a descontinuação de Invega Sustenna^® ao primeiro sinal de queda clinicamente significativa nas CBS na ausência de outros fatores causadores.

Pacientes com neutropenia clinicamente significativa devem ser cuidadosamente monitorados para febre ou outros sintomas ou sinais de infecção e tratados imediatamente se tais sintomas ou sinais ocorrerem. Pacientes com neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos < 1 X 10⁹ /L) devem descontinuar Invega Sustenna^® e ter suas contagens de células brancas (CBS) acompanhadas até sua recuperação.

Tromboembolismo venoso

Casos de tromboembolismo venoso (TEV) foram relatados com medicamentos antipsicóticos. Já que pacientes tratados com antipsicóticos frequentemente apresentam fatores de risco adquiridos para TEV, todos os possíveis fatores de risco para TEV devem ser identificados antes e durante o tratamento com Invega Sustenna^® e medidas preventivas devem ser tomadas.

Doença de Parkinson e Demência com Corpos de Lewy

Os médicos devem pesar os riscos em relação aos benefícios ao prescrever medicamentos antipsicóticos, incluindo Invega Sustenna^®, a pacientes com Doença de Parkinson ou Demência com Corpos de Lewy (DCL), uma vez que ambos os grupos podem correr maior risco de Síndrome Neuroléptica Maligna e por terem maior sensibilidade a antipsicóticos. A manifestação dessa sensibilidade aumentada pode incluir confusão, embotamento, instabilidade postural com quedas frequentes, além de sintomas extrapiramidais.

Priapismo

Foi relatado que medicamentos com efeitos bloqueadores alfa-adrenérgicos induzem o priapismo (ereção prolongada e dolorosa). Foi relatado priapismo com a paliperidona oral durante a vigilância póscomercialização.

Regulação da temperatura corpórea

O comprometimento da capacidade do corpo de reduzir a temperatura corpórea central foi atribuído a agentes antipsicóticos. Recomenda-se cuidado adequado ao prescrever Invega Sustenna^® a pacientes que apresentarem condições que podem contribuir para a elevação da temperatura corpórea central, por exemplo, realização de exercícios extenuantes, exposição a calor intenso, uso de medicamento concomitante com atividade anticolinérgica ou estar sujeito à desidratação.

Efeito antiemético

Foi observado efeito antiemético nos estudos pré-clínicos com a paliperidona. Esse efeito, se ocorrer em humanos, pode mascarar os sinais e sintomas da superdosagem com certos medicamentos ou de condições como obstrução intestinal, síndrome de Reye e tumor cerebral.

Administração

Deve-se ter cuidado para evitar a injeção inadvertida de Invega Sustenna^® em um vaso sanguíneo.

Síndrome da Íris Flácida Intraoperatória

Durante uma cirurgia nos olhos por turvação do cristalino (catarata), a pupila (círculo preto no meio do olho) pode não aumentar de tamanho conforme necessário. Além disso, durante a cirurgia, a íris (parte colorida do olho) pode se tornar flácida, provocando danos nos olhos. Informe seu médico que você está fazendo o uso deste medicamento, caso esteja planejando uma cirurgia nos olhos.

Pacientes com comprometimento renal

Para pacientes com comprometimento renal leve, recomenda-se que a iniciação de Invega Sustenna^® seja com a dose de 100 mg no dia 1 do tratamento e 75 mg uma semana depois, ambas administradas no músculo deltoide.

Depois, serão administradas injeções mensais de 50 mg no músculo deltoide ou no músculo glúteo, ajustado dentro do intervalo de 25 a 100 mg com base na tolerabilidade e/ou eficácia do paciente.

Não se recomenda o uso de Invega Sustenna^® em pacientes com comprometimento renal moderado ou grave.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas

Invega Sustenna^® pode interferir com as atividades que requerem estado de alerta mental e pode ter efeitos visuais. Portanto, os pacientes devem ser aconselhados a não dirigir nem operar máquinas até a sua sensibilidade individual ser conhecida.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Gravidez e Amamentação

Gravidez

A segurança do palmitato de paliperidona injetado por via intramuscular ou da paliperidona por via oral para uso durante a gravidez humana ainda não foi estabelecida. Um estudo de coorte observacional retrospectivo baseado em um banco de dados de sinistros nos Estados Unidos comparou o risco de malformações congênitas de nascidos vivos entre mulheres com e sem uso de antipsicóticos durante o primeiro trimestre da gravidez. A paliperidona, metabólito ativo da risperidona, não foi especificamente avaliada neste estudo. O risco de malformações congênitas com risperidona, após ajuste para as variáveis de confusão disponíveis no banco de dados, foi elevado em comparação a nenhuma exposição antipsicótica (risco relativo = 1,26, IC 95%: 1,02- 1,56). Nenhum mecanismo biológico foi identificado para explicar esses achados e efeitos teratogênicos não foram observados nos estudos pré-clínicos. Com base nos achados deste estudo observacional único, não foi estabelecida uma relação causal entre a exposição in útero à risperidona e malformações congênitas. Os animais de laboratório tratados com dose elevada da paliperidona oral demonstraram discreto aumento dos óbitos fetais. Os parâmetros da gravidez não foram afetados em ratos que receberam injeção por via intramuscular de palmitato de paliperidona. As doses elevadas foram tóxicas às mães. Os filhotes não foram afetados nas exposições orais 20 a 22 vezes a exposição humana máxima ou nas exposições intramusculares 6 vezes a exposição humana máxima.

Recém-nascidos expostos a medicamentos antipsicóticos (incluindo paliperidona) durante o terceiro trimestre de gravidez correm o risco de apresentar sintomas extrapiramidais e/ou de retirada, que podem variar em gravidade após o parto. Estes sintomas em recém-nascidos podem incluir agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória ou transtornos alimentares.

Invega Sustenna^® só deve ser usado durante a gravidez se os benefícios superarem os riscos. O efeito de Invega Sustenna^® sobre o trabalho de parto e o parto em humanos é desconhecido.

Amamentação

Em estudos em animais com a paliperidona e em estudos em humanos com a risperidona, a paliperidona foi excretada no leite. Portanto, as mulheres que estão recebendo Invega Sustenna^® não devem amamentar bebês.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista.

As reações adversas relatadas por ≥ 2% dos pacientes com esquizofrenia tratados com Invega Sustenna^® em estudos clínicos são:

Infecção do trato respiratório superior, agitação, insônia, ansiedade, parkinsonismo, pesadelo, inquietação, tontura, sintomas extrapiramidais, dor de cabeça, sonolência/sedação, aumento da pressão sanguínea, desconforto abdominal, dor abdominal superior, prisão de ventre, diarreia, boca seca, náusea, dor de dente, vômitos, dor em extremidade, dor musculoesquelética, fraqueza muscular, fadiga, dor no local da administração (prurido, nódulo e endurecimento) e aumento do peso.

As reações adversas relatadas por < 2% dos pacientes com esquizofrenia tratados com Invega Sustenna^® em estudos clínicos são:

Acarodermatite (erupção cutânea causada por ácaros), bronquite, celulite (erupção bacteriana no tecido subcutâneo), infecção de ouvido, infecção no olho, gripe, onicomicose (infecção nas unhas causada por fungos), pneumonia, infecção no trato respiratório, sinusite, abscesso cutâneo, tonsilite, infecção no trato urinário, neutropenia (redução do número de neutrófilos circulantes), contagem reduzida de células brancas do sangue, reação alérgica, anorexia, aumento do colesterol e triglicérides do sangue, diminuição e aumento de apetite, hiperglicemia, polidipsia (sede em demasia), diminuição do peso, depressão, transtorno do sono, transtorno do equilíbrio, acidente vascular cerebral (AVC), convulsão, distúrbios de atenção, tontura postural, disartria (incapacidade de articular as palavras), discinesia (movimentos involuntários anormais), distonia (espasmos musculares involuntários), hipoestesia, (diminuição da sensibilidade), parestesia (sensações cutâneas subjetivas), hiperatividade psicomotora, síncope, discinesia tardia, tremor, olhos secos, crise oculógira, aumento do lacrimejamento, hiperemia ocular (aumento do sangue circulante nos olhos), visão turva, dor de ouvido, vertigem, bloqueio atrioventricular, bradicardia, transtorno de condução, eletrocardiograma anormal, eletrocardiograma com QT prolongado, palpitações, síndrome de taquicardia postural ortostática, arritmia sinusal, taquicardia, hipotensão ortostática, tosse, dispneia (falta de ar), epistaxe (hemorragia nasal), congestão nasal, dor na faringe/laringe, congestão pulmonar, congestão do trato respiratório, chiado, dispepsia (indigestão), disfagia (dificuldade de deglutição), incontinência fecal, flatulência, gastroenterite, inchaço na língua, aumento da gama-glutamiltransferase (enzima encontrada nas células do fígado), aumento das enzimas do fígado, aumento das transaminases, acne, pele seca, eczema (infecção da pele), eritema (vermelhidão), hiperqueratose (endurecimento da pele devido ao excesso de queratina), coceira, erupção cutânea, urticária, dor nas articulações, dor nas costas e no pescoço, rigidez ou inchaço das articulações, espasmos musculares, dor no pescoço, dificuldade para urinar, aumento da frequência urinária, incontinência urinária, ausência de menstruação, transtorno da ejaculação, disfunção erétil, galactorreia (produção de leite fora do período de amamentação), ginecomastia (aumento das mamas nos homens), disfunção sexual, secreção vaginal, desconforto no peito, calafrios, edema, edema de face, marcha anormal, endurecimento, mal-estar, pirexia (elevação da temperatura do corpo), sede, queda.

As reações adversas relatadas com paliperidona e/ou risperidona em outros estudos clínicos, mas não relatadas por pacientes tratados com Invega Sustenna^® são:

Cistite, anemia, contagem aumentada de eosinófilos (células de defesa do organismo), redução do hematócrito (porcentagem ocupada pelos glóbulos vermelhos no volume total de sangue), reação anafilática, glicose presente na urina, hiperprolactinemia (excesso de produção de prolactina), hiperinsulinemia, anorgasmia (dificuldade de atingir o orgasmo), embotamento afetivo, estado confusional, redução da libido, transtorno vascular cerebral, coordenação anormal, nível reduzido de consciência, coma diabético, instabilidade da cabeça, perda da consciência, síndrome neuroléptica maligna, ausência de resposta a estímulos, conjuntivite, transtorno do movimento dos olhos, glaucoma, fotofobia, zumbido, rubor, hipotensão, isquemia, dispneia (falta de ar), hiperventilação, pneumonia por aspiração, estertores, queilite (inflamação nos lábios), fecaloma (endurecimento das fezes), obstrução intestinal, erupção medicamentosa, dermatite seborreica, descoloração da pele, aumento da creatinafosfoquinase, fraqueza muscular, postura anormal, rabdomiólise (destruição muscular), secreção das mamas, desconforto das mamas, ingurgitamento das mamas, aumento das mamas, transtorno da menstruação, atraso da menstruação, diminuição e aumento da temperatura corpórea, síndrome de retirada do medicamento.

Dados de pós-comercialização

Em adição às reações adversas relatadas durante estudos clínicos e listadas anteriormente, as seguintes reações adversas foram relatadas durante a experiência pós-comercialização com paliperidona e/ou risperidona.

As reações adversas estão classificadas a seguir por categoria de frequência estimada a partir de taxas de relatos espontâneos:

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Angioedema.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento, incluindo relatos isolados)

Agranulocitose (ausência ou redução de granulócitos), trombocitopenia (redução do número de plaquetas), diabetes mellitus, cetoacidose diabética, hipoglicemia, catatonia, mania, sonambulismo, disgeusia (alteração do paladar), fibrilação atrial, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, síndrome da apneia do sono, pancreatite, falta de movimentos da musculatura intestinal, ocasionando obstrução, alopécia (redução ou perda de pelos e cabelos), retenção urinária, síndrome neonatal de retirada do medicamento, priapismo (ereção peniana prolongada e persistente), hipotermia, abscesso, celulite e hematoma no local da injeção.

Mesmo em pacientes com tolerância prévia à risperidona oral ou paliperidona oral, muito raramente ocorreram reações alérgicas após administração de Invega Sustenna^®. Procure orientações médicas imediatamente caso apresente erupção cutânea, inchaço na garganta, coceira ou dificuldade em respirar, pois podem ser sintomas de reações alérgicas graves.

Reação de frequência desconhecida (Não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis)

Secreção inapropriada do hormônio antidiurético, intoxicação por água, icterícia, cisto, necrose e úlcera no local de injeção, Transtorno alimentar relacionado ao sono, Síndrome de Íris Flácida Intraoperatória (IFIS) (uma condição que pode ocorrer durante a cirurgia de catarata em pacientes que utilizaram Invega Sustenna^® nos últimos três meses).

Caso necessite passar por cirurgia de catarata, informe seu oftalmologista caso tenha utilizado Invega Sustenna^® nos últimos três meses. Síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica (erupção cutânea grave ou que pode levar a risco de morte, com bolhas e descamação da pele, que pode começar na região da boca, nariz, olhos e órgãos genitais e se espalhar para outras áreas do corpo).

Transtorno esquizoafetivo

O perfil de segurança de Invega Sustenna^® em pacientes com transtorno esquizoafetivo é semelhante ao observado em pacientes com esquizofrenia.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Suspensão injetável de liberação prolongada de palmitato de paliperidona em seringas preenchidas

• Seringa preenchida de 0,5 mL com 50 mg/0,5 mL, em embalagem com 1 unidade.
• Seringa preenchida de 0,75 mL com 75 mg/0,75 mL, em embalagem com 1 unidade.
• Seringa preenchida de 1,0 mL com 100 mg/1,0 mL, em embalagem com 1 unidade.
• Seringa preenchida de 1,5 mL com 150 mg/1,5 mL, em embalagem com 1 unidade.

Uso intramuscular.

Uso adulto.

Invega Sustenna^® contém:

50 mg, 75 mg, 100 mg ou 150 mg de paliperidona (presente sob a forma de 78 mg, 117 mg, 156 mg ou 234 mg de palmitato de paliperidona, respectivamente).

Excipientes: polissorbato 20, macrogol, ácido cítrico monoidratado, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico monoidratado, hidróxido de sódio, água para injetáveis.

Como o Invega Sustenna^® deve ser administrado por profissionais de saúde, o potencial para superdosagem pelos pacientes é baixo.

Sinais e sintomas

Em geral, os sinais e sintomas previstos são os resultantes da exacerbação dos efeitos farmacológicos conhecidos da paliperidona, ou seja, sonolência e sedação, taquicardia e hipotensão, prolongamento do QT e sintomas extrapiramidais. Foram relatados Torsade de Pointes e fibrilação ventricular em casos de superdose com paliperidona oral. No caso de superdosagem aguda, a possibilidade de envolvimento de múltiplos medicamentos deve ser considerada.

Tratamento

Deve-se considerar a natureza de liberação prolongada do Invega Sustenna^® e a meia-vida aparente longa da paliperidona quando se avalia as necessidades de tratamento e a recuperação. Não há antídoto específico para a paliperidona. Medidas de suporte geral devem ser utilizadas. Estabelecer e manter uma via aérea patente e garantir oxigenação e ventilação adequadas. Monitoração cardiovascular deve ser iniciada imediatamente e deve incluir a monitoração eletrocardiográfica contínua de possíveis arritmias. Hipotensão e colapso circulatório devem ser tratados com condutas adequadas, como soluções intravenosas e/ou agentes simpatomiméticos. No caso de sintomas extrapiramidais graves, agentes anticolinérgicos devem ser administrados. Supervisão e monitoração rigorosa devem continuar até a recuperação do paciente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Deve-se ter cautela ao prescrever Invega Sustenna^® com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT.

Como o palmitato de paliperidona é hidrolizado à paliperidona, os resultados dos estudos com a paliperidona oral devem ser levados em consideração ao avaliar o potencial de interação medicamentosa.

Potencial de Invega Sustenna^® afetar outros medicamentos

Devido aos efeitos primários da paliperidona sobre o SNC, Invega Sustenna^® deve ser usado com cautela em combinação a outros medicamentos de ação central e ao álcool. A paliperidona pode antagonizar o efeito da levodopa e de outros agonistas dopaminérgicos.

Devido ao seu potencial de indução da hipotensão ortostática, pode ser observado efeito aditivo ao administrar Invega Sustenna^® com outros agentes terapêuticos que apresentam esse potencial.

Potencial para outros medicamentos afetarem Invega Sustenna^®

A administração concomitante da paliperidona oral de liberação prolongada uma vez por dia com carbamazepina 200 mg duas vezes por dia provocou a redução de aproximadamente 37% da C_máx e da ASC médias no estado de equilíbrio da paliperidona.

Com a iniciação da carbamazepina, a dose de Invega Sustenna^® deve ser reavaliada e aumentada, se necessário. Por outro lado, com a descontinuação da carbamazepina, a dose de Invega Sustenna^® deve ser reavaliada e diminuída, se necessário.

A administração concomitante de 12 mg de paliperidona comprimido de liberação prolongada uma vez por dia e comprimidos de liberação prolongada de divalproato de sódio (dois comprimidos de 500 mg uma vez ao dia) provocou um aumento de aproximadamente 50% no C_máx e ASC de paliperidona, provavelmente como resultado de uma absorção oral aumentada. Como não foi observado nenhum efeito significativo na eliminação, não é esperada uma interação clinicamente significativa entre comprimidos de liberação prolongada de divalproato de sódio e injeção intramuscular de Invega Sustenna^®. Esta interação não foi estudada com Invega Sustenna^®.

Uso concomitante de Invega Sustenna^® com a risperidona ou com paliperidona oral

Como a paliperidona é o principal metabólito ativo da risperidona, deve-se ter cautela quando Invega Sustenna^® for coadministrado com risperidona ou paliperidona oral, por um longo período de tempo. Os dados de segurança envolvendo o uso concomitante de Invega Sustenna^® com outros antipsicóticos são limitados.

Uso concomitante de Invega Sustenna^® com psicoestimulantes

O uso combinado de psicoestimulantes (por exemplo, metilfenidato) com paliperidona pode levar ao surgimento de sintomas extrapiramidais após a mudança de um ou ambos os tratamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Paliperidona deve ser tomado toda manhã com ou sem café da manhã, porém da mesma maneira todos os dias.

Embora a presença ou ausência de alimentos no tempo de administração de Paliperidona possam aumentar ou diminuir a exposição à paliperidona, estas alterações não foram consideradas clinicamente relevantes. Os estudos clínicos que estabeleceram a eficácia e a segurança de Paliperidona foram realizados sem relação com o tempo das refeições.

Resultados de eficácia

Esquizofrenia Adultos

A eficácia de Paliperidona foi estabelecida em 3 estudos clínicos controlados com placebo e com ativo (olanzapina), duplo-cegos, de 6 semanas de duração em pacientes que preenchiam os critérios estipulados pelo “Manual de Transtornos Mentais publicados pela “American Psychiatric Association (DSM-IV-TR)” para esquizofrenia.

O controle ativo foi incluído para fins de sensibilidade do teste. As doses de Paliperidona, que variaram entre os 3 estudos, foram de 3 a 15 mg uma vez ao dia.

A eficácia foi avaliada usando a Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS); o desfecho primário foi a redução nos escores totais da PANSS. Uma análise dos subgrupos populacionais não revelou qualquer evidência de resposta diferenciada em relação à idade, raça ou gênero.

Desfechos secundários também foram avaliados, incluindo a escala de Desempenho Pessoal e Social (Personal and Social Performance PSP) e escala de Impressão Clínica Global Gravidade (Clinical Global Impression – Severity: CGI-S). A escala PSP corresponde a um instrumento de avaliação clínica validado que mede quatro áreas de funcionamento pessoal e social (atividades sociais úteis incluindo trabalho, estudo, relacionamentos pessoais e sociais, cuidados pessoais, comportamento perturbado e agressivo).

A escala CGI-S corresponde a uma avaliação global de impressão clínica do investigador em relação à gravidade da doença. Em uma análise com dados agrupados (“pooled data”) destes três estudos, cada dose de Paliperidona apresentou-se de forma superior, ao ser comparado com o placebo em relação ao PSP e CGI-S. Em adição, o efeito em PSP mostrou-se distinto da melhora nos sintomas medidos como desfecho primário (PANSS total).

Em análise posterior da fase aberta de extensão destes três estudos, foi revelado que a dose flexível de Paliperidona (3 a 15 mg, dose diária), por mais de 52 semanas, estava associada com uma contínua melhora na escala PSP.

Em estudo de longo prazo, delineado para avaliar a manutenção de efeito, Paliperidona apresentou-se de maneira significativamente mais eficaz que o placebo para a manutenção do controle dos sintomas e retardando a recorrência da esquizofrenia.

Neste estudo, adultos que preencheram os critérios estabelecidos pela DSM-IV para esquizofrenia e que permaneceram clinicamente estáveis por meio de doses determinadas de Paliperidona, durante um período de 8 semanas de tratamento aberto (doses entre 3 e 15 mg uma vez ao dia), depois de receberem um tratamento para um episódio agudo para as 06 semanas prévias com Paliperidona (doses entre 3 a15 mg uma vez ao dia), foram então aleatoriamente alocados de forma duplo-cega para continuar com Paliperidona, em dose estável, ou placebo, até que fossem observados sintomas de recorrência da esquizofrenia.

O estudo foi interrompido precocemente por motivos de eficácia, quando se atingiram critérios pré-definidos.

Com base em uma análise interna foi demonstrado um tempo significativamente maior para a recorrência em pacientes tratados com Paliperidona, comparados ao placebo (p=0,0053). Baseado em uma análise final e considerando os pacientes incluídos após o ponto de corte utilizado para análise interina, a taxa de eventos recorrentes foi de 22,1% no grupo de Paliperidona, comparada à taxa de 51,5% apresentada pelo grupo placebo.

Uma significativa melhora nos sintomas foi alcançada ao final da fase aberta em estabilização (decréscimo em valores totais em PANSS de 38 pontos, com desvio padrão de ± 16,03); entretanto, após a alocação aleatória para tratamento duplo-cego, os pacientes recebendo placebo deterioraram significativamente mais que pacientes recebendo Paliperidona (p<0,001). Paliperidona também foi significativamente mais efetivo que o placebo na manutenção de desempenho pessoal e social. Durante a fase duplo-cega deste estudo, de acordo com a medida da escala CGI-S, houve uma piora da gravidade total da psicose no grupo placebo, enquanto pacientes tratados com Paliperidona permaneceram clinicamente estáveis.

A redução do risco absoluto (RRA) e número necessário para tratar (NNT), necessários para promover melhora ≥30% no escore total da escala PANSS em 03 estudos clínicos fase III comparativos com placebo (SCH-303 / SCH-304 / SCH-305) são apresentados na tabela abaixo:

% Resposta: porcentagem de pacientes com melhora de ≥30% no escore total da escala PANSS, da linha de base ao ponto final.
RRA: Redução do Risco Absoluto diferença entre a proporção de pacientes respondendo à paliperidona de liberação prolongada e placebo.
NNT: Número Necessário para Tratar: 1/RRA número de pacientes que necessitariam ser tratados para obter um desfecho positivo adicional que não ocorreria caso o paciente tivesse recebido placebo.
IC: Intervalo de Confiança.

Em resumo, a eficácia e a segurança de Paliperidona foram demonstradas em 03 estudos de fase III, com 06 semanas de duração.

A eficácia de PaliperidonaM na manutenção da estabilidade clínica foi comprovada por um período de até 11 meses. Isto foi demonstrado em um estudo para avaliar a recorrência de sintomas em pacientes com esquizofrenia clinicamente estáveis por um período de 08 semanas.

Esquizofrenia Adolescentes

A eficácia de Paliperidona em pacientes adolescentes com esquizofrenia foi estabelecida em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, em grupos paralelos, controlado por placebo, com duração de 6 semanas e desenho de grupo de tratamento com dose fixa baseado no peso corporal, na faixa de dose de 1,5 a 12 mg/dia.

Os pacientes tinham de 12 a 17 anos de idade e preenchiam os critérios estipulados pelo “Manual de Transtornos Mentais publicados pela “American Psychiatric Association (DSM-IV-TR)” para esquizofrenia, com confirmação do diagnóstico utilizando o questionário “Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia Present and Lifetime Version (K-SADS-PL)”.

Pacientes elegíveis foram aleatoriamente alocados para 1 dos 4 grupos de tratamento

Um grupo placebo ou grupos de dose baixa, média ou alta de Paliperidona. As doses foram administradas baseando-se no peso corporal para minimizar o risco de exposição de adolescentes com menor peso a doses mais elevadas de Paliperidona.

Pacientes com peso entre 29 kg e 51 kg na linha de base da visita foram aleatoriamente alocados para receber placebo ou 1,5 mg (dose baixa), 3 mg (dose média), ou 6 mg (dose alta) de Paliperidona diariamente, e os pacientes pesando pelo menos 51 kg na linha de base da visita foram aleatoriamente alocados para receber placebo ou 1,5 mg (dose baixa), 6 mg (dose média), ou 12 mg (dose alta) de Paliperidona diariamente.

A dose foi administrada pela manhã, independentemente das refeições.

A eficácia foi avaliada usando PANSS. Este estudo demonstrou a eficácia de Paliperidona em pacientes adolescentes com esquizofrenia, quando administrado em doses diárias de 3, 6 e 12 mg em grupos de tratamento baseados no peso corporal.

A dose mínima efetiva para Paliperidona nesta população foi de 3 mg/dia.

Transtorno esquizoafetivo

A eficácia de Paliperidona (3 mg a 12 mg uma vez ao dia) no tratamento de transtorno esquizoafetivo foi estabelecida em 2 estudos controlados por placebo com duração de 6 semanas em pacientes não-idosos que preencheram os critérios DSM-IV para o transtorno esquizoafetivo, confirmado pela Entrevista Clínica Estruturada paraTranstornos do DSM-IV.

Em um destes estudos, a eficácia foi avaliada em 203 pacientes que foram atribuídos a um dos dois níveis de dose de Paliperidona

6 mg com a opção de reduzir para 3 mg (n = 105) ou 12 mg com a opção de reduzir para 9 mg (n = 98) uma vez ao dia. No outro estudo, a eficácia foi avaliada em 211 pacientes que receberam doses flexíveis de Paliperidona (3 – 12 uma vez ao dia).

Ambos os estudos incluíram pacientes que receberam Paliperidona em monoterapia ou em combinação com antidepressivos e/ou estabilizadores de humor.

A dose foi administrada pela manhã, independentemente das refeições. Os estudos foram realizados nos Estados Unidos, Europa Oriental, Rússia e Ásia.

A eficácia foi avaliada utilizando a Escala da Síndrome Positiva e Negativa (PANSS), um inventário validado de múltiplos itens composto por 5 fatores para avaliar os sintomas positivos, sintomas negativos, pensamentos desorganizados, hostilidade descontrolada / excitação e ansiedade / depressão.

O grupo de doses elevadas de Paliperidona em estudo de 2 níveis de dose (12 mg/dia com opção de reduzir para 9 mg/dia) e o grupo Paliperidona em estudo de dose flexível (doses entre 3 e 12 mg/dia, dose média modal de 8,6 mg/dia) cada um era superior ao placebo no PANSS.

No grupo de dose mais baixa do estudo de 2 níveis de dose (6 mg/dia com opção de reduzir para 3 mg/dia), Paliperidona não era significativamente diferente do placebo como avaliado pela PANSS.

Avaliando os resultados de ambos os estudos em conjunto, Paliperidona melhorou os sintomas do transtorno esquizoafetivo na avaliação final em relação ao placebo quando administrado em monoterapia ou em combinação com antidepressivos e/ou estabilizadores de humor.

Uma análise dos subgrupos da população não revelou nenhuma evidência de sensibilidade diferencial com base no sexo, idade ou região geográfica. Não havia dados suficientes para explorar os efeitos diferenciais baseados na raça.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A paliperidona é um antagonista de ação central de receptores D₂ da dopamina, com atividade antagonista serotonérgica 5-HT_2A predominante. A paliperidona também é ativa como um antagonista em receptores adrenérgicos alfa-1 e alfa-2 e histaminérgicos H1.

A paliperidona não tem afinidade para receptores colinérgicos muscarínicos ou adrenérgicos beta-1 e beta-2. A atividade farmacológica dos enantiômeros (+) e (-) da paliperidona é similar, tanto qualitativamente como quantitativamente.

O mecanismo de ação da paliperidona, como outros fármacos eficazes em esquizofrenia, é desconhecido. No entanto, foi proposto que a atividade terapêutica do fármaco em esquizofrenia é mediada através da combinação de antagonismo em receptores tipo 2 (5HT_2A) de serotonina e tipo 2 (D₂) de dopamina.

O antagonismo em outros receptores além do D₂ e 5HT_2A pode explicar alguns dos outros efeitos da paliperidona.

O tempo médio estimado para o início da ação terapêutica do medicamento é de 4 a 8 dias.

Polisonografia

Medicamentos com ação central através de seu mecanismo de ação, perfil de liberação e/ou tempo da administração da dose podem afetar o sono. Para avaliar o impacto da dose matinal de Paliperidona sobre a arquitetura e a continuidade do sono, foi conduzido um estudo controlado com placebo em 36 pacientes com esquizofrenia onde 9 mg de Paliperidona ou placebo foram administrados uma vez ao dia por 14 dias.

As seguintes observações foram feitas (dados médios em comparação ao placebo) redução de 41,0 (EP 18,70) minutos na latência para sono persistente, diminuição de 35,2 (EP 14,99) minutos na latência para início do sono, redução de 7,0 (EP 3,88) eventos no número de vezes de despertar após o início do sono, aumento do tempo total de sono em 52,8 (SE 24,01) minutos, aumento do período de sono em 41,7 (SE 18,75) minutos e aumento do índice de eficiência do sono em 11,0% (SE 5,00).

Houve também uma redução estatisticamente significativa (em relação ao placebo) no estágio 1 do sono de 11,9 (SE 4,44) minutos e aumento no estágio 2 do sono de 50,7 (SE 17,67) minutos. Não foi observado efeito clinicamente relevante sobre o sono REM.

Efeito no intervalo QT/QTc e na eletrofisiologia cardíaca

Os efeitos da paliperidona sobre o intervalo QT foram avaliados em dois estudos de fase I, randomizados, duplocegos e multicêntricos, em adultos com esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo e em 3 estudos de eficácia, de dose fixa, controlados com placebo e com controle ativo de 6 semanas de duração em adultos com esquizofrenia.

No primeiro estudo de fase I (n=141), pacientes foram randomizados para receber igualmente 7 dias de paliperidona oral de liberação imediata uma vez ao dia (com titulação de 4 a 8 mg) ou uma dose única de moxifloxacino (400mg).

A dose de 8 mg uma vez ao dia de paliperidona oral de liberação imediata (n=44) atingiu uma concentração plasmática média no estado de equilíbrio mais de 2 vezes maior que a exposição observada com dose máxima recomendada de 12 mg de Paliperidona (C_{máx ss}= 113 e 45 ng/mL, respectivamente).

No modelo de correção “linear-derived QT correction” (QTcLD), houve um aumento médio de 5,5 mseg (90% IC: 3,66; 7,25) no grupo de tratamento com Paliperidona (n=44).

No segundo estudo de fase I (n=10⁹), os pacientes foram randomizados para receber igualmente placebo, ou a dose máxima recomendada de Paliperidona (12 mg uma vez ao dia), subsequentemente titulado a uma dose acima da faixa recomendada (18 mg uma vez ao dia), ou um controle ativo da mesma classe farmacológica de medicamento (400 mg de quetiapina 2 vezes ao dia).

A comparação primária neste estudo de não inferioridade de 10 dias foi entre Paliperidona 12 mg e quetiapina. A média dos mínimos quadrados da condição basal QTcLD a cada um dos t_máx individuais observados foi estimada para ser 5,1 ms menor para Paliperidona 12 mg (C_máx média 34 ng/mL) comparado com 400 mg de quetiapina 2 vezes ao dia (C_máx média 1183 ng/mL) (IC 90%: -9,2; -0,9), encontrando o critério de não inferioridade pré-especificado de 10 ms.

A alteração média da condição basal em QTcLD para cada um dos t_máx individuais observados foi estimada para ser 2,3 ms menor para Paliperidona 18 mg (C_máx média 53 ng/mL) comparado com 400 mg de quetiapina 2 vezes ao dia (C_máx média 1183 ng/mL) (IC 90%: -6,8; 2,3).

A alteração média da condição basal em QTcLD para cada t_máx individual observado foi estimada para 1,5 ms maior (IC 90%: -3,3; 6,2) para Paliperidona 12 mg e 8,0 ms maior (IC 90%: 3,1; 12,9) para 400 mg de quetiapina 2 vezes ao dia comparado com alteração média da condição basal em QTcLD em um t_máx mediano observado (da droga ativa na comparação) no braço placebo concorrente.

A alteração média da condição basal em QTcLD para cada t_máx individual observado foi estimada para ser 4,9 ms maior (IC 90%: -0,05; 10,3) para paliperidona de liberação prolongada 18 mg e 7,5 ms maior (IC 90%: 2,5; 12,5) para quetiapina 400 mg duas vezes ao dia comparado com a alteração média da condição basal em QTcLD no t_máx mediano observado (da droga ativa na comparação) no braço placebo concorrente.

Nenhum dos pacientes tiveram mudanças da condição basal excedendo 60 mseg ou um QTcLD excedendo 500 mseg durante o tempo de duração de qualquer destes estudos.

Para os 3 estudos de eficácia de dose fixa, medidas eletrocardiográficas extensas foram coletadas em 15 tempos de avaliação em dias determinados (incluindo os tempos de C_máx esperada), usando metodologia padronizada.

O aumento médio do QTcLD não excedeu 5 mseg em nenhum grupo de tratamento em nenhum tempo de avaliação, com base nos dados agrupados de 836 pacientes tratados com Paliperidona, 357 pacientes tratados com olanzapina e 350 pacientes tratados com placebo.

Um paciente no grupo Paliperidona 12 mg e um paciente no grupo olanzapina tiveram uma mudança que excedeu 60 mseg em um tempo de análise durante esses estudos (aumentos de 62 mseg e 110 mseg, respectivamente).

Propriedades Farmacocinéticas

As informações farmacocinéticas apresentadas a seguir são baseadas em dados de estudos em adultos, com exceção dos casos especificados.

A farmacocinética da paliperidona após a administração de Paliperidona, cuja forma farmacêutica corresponde à de comprimido revestido de liberação prolongada (OROS Push-Pull, tecnologia desenvolvida pela Alza Corporation) é proporcional à dose dentro do intervalo recomendado (3 a 12 mg).

Absorção

Após uma dose única de Paliperidona, as concentrações plasmáticas de paliperidona sobem constantemente até atingir o pico de concentração plasmática (C_máx) em aproximadamente 24 horas após a administração. Com a administração de Paliperidona uma vez ao dia, as concentrações do estado de equilíbrio da paliperidona são atingidas em 4-5 dias na maioria dos indivíduos.

As características de liberação de Paliperidona resultam em flutuações mínimas do pico e de vale em comparação àquelas observadas com a risperidona de liberação imediata.

Em um estudo comparando a farmacocinética no estado de equilíbrio após a administração de 12 mg de paliperidona (comprimidos de liberação prolongada), uma vez ao dia, com 4 mg de risperidona de liberação imediata em pacientes com esquizofrenia, os índices de flutuação foram 38% para a paliperidona de liberação prolongada em comparação a 125% para a risperidona de liberação imediata.

Figura 1: Perfil de concentração no estado de equilíbrio após a administração de 12 mg de paliperidona (6 comprimidos de liberação prolongada de 2 mg, uma vez ao dia) por 6 dias (as concentrações de paliperidona estão representadas) em comparação a risperidona de liberação imediata administrada como 2 mg uma vez ao dia no Dia 1 e 4 mg uma vez ao dia nos Dias 2 a 6 (as concentrações de paliperidona+risperidona estão representadas):

 

Após a administração de Paliperidona os enantiômeros (+) e (-) da paliperidona se interconvertem, alcançando uma razão de AUC (+) para (-) de aproximadamente 1,6 no estado de equilíbrio. A biodisponibilidade oral absoluta da paliperidona após a administração de Paliperidona é 28%.

Após a administração de um único comprimido de liberação prolongada de paliperidona a voluntários sadios, confinados ao leito por 36 horas, com refeição padrão com alto teor calórico/de gordura, a C_máx e a AUC aumentaram em 42% e 46%, respectivamente, em comparação com a administração em condição de jejum.

Em outro estudo envolvendo voluntários sadios, após administração de um único comprimido de 12 mg em conjunto com uma refeição padronizada contendo elevado conteúdo de gordura e calorias, foram observados aumentos de 60% e 54% de C_máx e AUC de paliperidona, respectivamente, comparados à administração em condições de jejum. Embora a presença ou ausência de alimentos no tempo de administração de Paliperidona possam aumentar ou diminuir a exposição à paliperidona, estas alterações não foram consideradas clinicamente relevantes.

Os estudos clínicos que estabeleceram a eficácia e a segurança de Paliperidona foram realizados sem relação com o tempo das refeições.

Distribuição

A paliperidona é rapidamente distribuída. O volume aparente de distribuição é 478 L. A ligação da paliperidona às proteínas plasmáticas é de 74%. Ela liga-se, principalmente, à glicoproteína alfa-1 ácida e à albumina.

Em condições in vitro, concentrações terapêuticas altas de diazepam (3 mcg/mL), sulfametazina (100 mcg/mL), varfarina (10 mcg/mL) e carbamazepina (10 mcg/mL) causaram um pequeno aumento na fração livre de paliperidona em 50 ng/mL. Não é esperado que essas mudanças tenham significância clínica.

Metabolismo e eliminação

Uma semana após a administração de uma dose oral única de 1 mg de ¹⁴C-paliperidona de liberação imediata, 59% da dose foi excretada inalterada na urina, indicando que a paliperidona não é extensivamente metabolizada no fígado. Aproximadamente 80% da radioatividade administrada foi recuperada na urina e 11% nas fezes.

Quatro vias metabólicas foram identificadas in vivo, nenhuma das quais representou mais de 6,5% da dose: desalquilação, hidroxilação, desidrogenação e cisão de benzisoxazol. Embora estudos in vivo tenham sugerido um papel para a CYP2D6 e a CYP3A4 no metabolismo da paliperidona, não há evidência in vivo de que essas isoenzimas representem um papel significativo no metabolismo da paliperidona.

Apesar da ampla variação na população em geral com relação à capacidade de metabolizar substratos de CYP2D6, as análises da farmacocinética da população não indicaram diferença perceptível na depuração aparente de paliperidona após a administração de Paliperidona entre metabolizadores rápidos e lentos de substratos de CYP2D6.

Estudos in vitro usando preparados de microssomas de sistemas heterólogos indicam que as CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A5 não estão envolvidas no metabolismo da paliperidona. A meia-vida terminal de eliminação da paliperidona é cerca de 23 horas.

Insuficiência hepática

A paliperidona não é extensivamente metabolizada pelo fígado. Em um estudo em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh classe B), as concentrações plasmáticas da paliperidona livre foram similares àquelas em indivíduos sadios. A paliperidona não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal

A dose deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal moderada e grave. A disposição da paliperidona foi estudada em pacientes com graus variáveis de insuficiência renal. A eliminação da paliperidona diminuiu com a diminuição da depuração da creatinina (DC).

A depuração total da paliperidona foi reduzida em pacientes com insuficiência renal

em 32% nos casos leves (DC = 50 a < 80 mL/min), 64% nos casos moderados (DC = 30 a < 50 mL/min) e 71% nos casos graves (DC = 10 a < 30 mL/min). A meia-vida de eliminação terminal da paliperidona foi 24, 40 e 51 horas em pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente, em comparação a 23 horas em indivíduos com a função renal normal (DC ≥ 80 mL/min).

Adolescentes

A exposição sistêmica à paliperidona em pacientes adolescentes foi comparável à exposição em adultos.

Em adolescentes com peso < 51 kg foi observada uma exposição 23% maior do que em adolescentes com peso ≥ 51 kg; este aumento não foi considerado clinicamente significativo. A idade, por si só, não influenciou na exposição à paliperidona.

Idosos

Os dados de um estudo de farmacocinética em indivíduos idosos (≥65 anos de idade, n=26) indicaram que a depuração aparente da paliperidona, no estado de equilíbrio após a administração de Paliperidona, foi 20% menor em comparação a indivíduos adultos (18-45 anos de idade, n=28).

No entanto, não houve efeito perceptível da idade na análise da farmacocinética da população envolvendo pacientes com esquizofrenia após a correção das reduções na depuração da creatinina relacionadas à idade.

Raça

Não é recomendado ajuste de dose com base na raça. A análise farmacocinética populacional não revelou evidências de diferenças relacionadas à raça na farmacocinética da paliperidona seguindo a administração de Paliperidona.

Em um estudo farmacocinético conduzido em japoneses e caucasianos não foram observadas diferenças na farmacocinética.

Sexo

A depuração aparente da paliperidona após a administração de Paliperidona é aproximadamente 19% menor em mulheres que em homens.

Essa diferença é amplamente explicada pelas diferenças na massa muscular corporal e na depuração da creatinina entre homens e mulheres, pois uma avaliação da farmacocinética da população não revelou evidência de diferenças clinicamente significativas relacionadas ao sexo na farmacocinética da paliperidona após a administração de Paliperidona, após correção para a massa muscular e a depuração de creatinina.

Tabagismo

Com base nos estudos in vitro utilizando enzimas hepáticas humanas, a paliperidona não é um substrato para a CYP1A2, portanto, o tabagismo, não deve afetar a farmacocinética da paliperidona.

Uma análise farmacocinética da população demonstrou haver uma exposição à paliperidona ligeiramente menor em fumantes do que em não-fumantes. No entanto, é improvável que esta diferença possua relevância clínica.

Dados de segurança pré-clinica

Toxicologia

Da mesma forma que outros fármacos antagonistas de receptores dopamina D₂, a paliperidona elevou os níveis de prolactina sérica em estudos de toxicidade de dose repetida.

Em um estudo de toxicidade juvenil com 7 semanas de duração e doses orais de paliperdona de 0,16; 0,63 e 2,5 mg/dia, que correspondem, respectivamente, a 0,12; 0,5 e 1,8 vezes a dose máxima humana (12 mg/dia) recomendada para adolescentes em mg/m², não foram observados efeitos no crescimento, maturidade sexual e desempenho reprodutivo.

Doses de até 2,5 mg/kg/dia não prejudicaram o desenvolvimento neurocomportamental em machos e fêmeas, exceto pelo efeito sobre a aprendizagem e memória em ratas fêmeas tratadas com 2,5 mg/kg/dia. Este efeito não foi observado após a descontinuação do tratamento.

Em um estudo com duração de 40 semanas em cães jovens tratados com ripseridona oral (que é extensivamente convertida a paliperidona) em doses de 0,31, 1,25, e 5 mg/kg/dia, a maturidade sexual não foi adversamente afetada com 0,31 e 1,25 mg/kg/dia. O crescimento de ossos longos não foi afetado com 0,31 mg/kg/dia; efeitos foram observados com 1,25 e 5 mg/kg/dia.

Carcinogenicidade

O potencial carcinogênico da paliperidona foi avaliado com base em estudos com a risperidona conduzidos em camundongos e ratos, uma vez que a paliperidona corresponde a um metabólito ativo da risperidona. A risperidona foi administrada em doses de até 10 mg/kg/dia por 18 meses em camundongos e 25 meses em ratos.

Houve aumentos estatisticamente significativos de adenomas de hipófise, adenomas de pâncreas endócrino e adenocarcinomas de glândulas mamárias. Um aumento de tumores mamários, hipofisários e de pâncreas endócrino foi encontrado em roedores após a administração crônica de outros antipsicóticos e é considerado como sendo mediado pelo antagonismo prolongado de dopamina D₂. A relevância desses achados de tumores em roedores é desconhecida, em termos de risco para os seres humanos.

Mutagenicidade

Não foi encontrada evidência de potencial mutagênico para a paliperidona no teste de mutação reversa de Ames, no teste de linfoma de camundongo ou no teste de micronúcleo de rato.

Prejuízo da fertilidade

Embora o tratamento com a paliperidona tenha resultado em efeitos mediados pela prolactina e pelo sistema nervoso central, a fertilidade de ratos machos e fêmeas não foi afetada. Em uma dose materna tóxica, as fêmeas de ratos apresentaram um número ligeiramente menor de embriões vivos.

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Aspecto físico

Suspensão de liberação prolongada em seringas preenchidas. A suspensão é branca a quase branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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