Orkambi Granulado 150mg + 188mg, caixa com 56 envelopes com granulado de uso oral

Não utilize Orkambi se seu/sua filho(a) for alérgico(a) ao lumacaftor, ivacaftor, ou a qualquer um dos componentes deste medicamento.

Sempre administre este medicamento ao seu/sua filho(a) exatamente como indicado pelo médico de seu/sua filho(a). Fale com o médico se tiver dúvidas. O médico de seu/sua filho(a) determinará a dose correta para seu/sua filho(a). Seu/sua filho(a) deve continuar utilizando todos os outros medicamentos, a menos que o médico de seu/sua filho(a) tenha aconselhado a parar de usar qualquer um deles.

Orkambi deve ser tomado por via oral. Cada envelope destina-se somente para uso único. Você pode começar a dar Orkambi ao(à) seu/sua filho(a) em qualquer dia da semana.

Administrando os granulados de Orkambi para o(a) seu/sua filho(a):

• Segure o envelope de granulados com a linha de corte na parte superior.
• Agite suavemente o envelope para assentar o conteúdo.
• Rasgue ou corte o envelope na direção da linha.
• Misture o conteúdo completo de um envelope com uma colher de chá (5 mL) de alimento mole ou líquido apropriado para a idade. O alimento ou o líquido deve estar em temperatura ambiente ou abaixo. Alguns exemplos de alimentos moles e líquidos apropriados para a idade incluem purê de frutas, iogurte aromatizado e leite ou suco.
• Quando misturado, dê o produto ao(à) seu/sua filho(a) imediatamente. Se isso não for possível, dê em até uma hora após a mistura. Certifique-se de que a mistura é consumida imediata e completamente.
• Alimentos contendo gordura devem ser dados ao(à) seu/sua filho(a) imediatamente antes ou logo após a administração da dose (alguns exemplos são apresentados abaixo).

É importante tomar Orkambi com alimentos que contenham gorduras para obter os níveis corretos de medicamento no organismo. As refeições e lanches recomendados nas diretrizes de FC ou refeições recomendadas nas normas nutricionais padrão contêm as quantidades adequadas de gordura. Exemplos de refeições ou de lanches que contêm gordura são aqueles preparados com manteiga ou óleos, ou aqueles que contêm ovos.

Exemplos de outros alimentos que contêm gordura são:

• Queijo, leite integral, laticínios de leite integral.
• Carnes, peixe rico em gorduras.
• Abacate, homus, produtos à base de soja (tofu).
• Barras ou bebidas nutritivas.

Dose

As recomendações posológicas de Orkambi são fornecidas na Tabela 1. Orkambi deve ser tomado de manhã e à noite (com 12 horas de intervalo) com alimentos contendo gordura.

Existem diferentes concentrações do Orkambi de acordo com a idade e peso de seu/sua filho(a). Verifique se seu/sua filho(a) recebeu a dose correta (abaixo).

Tabela 1: As recomendações posológicas para pacientes com 2 anos ou mais
Idade e peso	Concentração de Orkambi	Dose
2 a 5 anos de idade e peso inferior a 14 kg	Granulados de Orkambi 100 mg/125 mg no envelope	Um envelope de manhã
		Um envelope à noite
2 a 5 anos de idade e peso igual ou superior a 14 kg	Granulados de Orkambi 150 mg/188 mg no envelope	Um envelope de manhã
		Um envelope à noite

Se seu filho tiver problemas moderados ou graves com a função do fígado, o médico poderá diminuir a dose de Orkambi, porque o fígado de seu/sua filho(a) não eliminará Orkambi com a mesma rapidez que as crianças com função normal do fígado.

Problemas moderados do fígado

• A dose pode ser reduzida em dias alternados: dois envelopes em um dia (manhã e noite), um envelope no próximo dia (manhã, apenas).

Problemas graves do fígado

• A dose pode ser reduzida para um envelope por dia, ou com menor frequência.

Se você parar de dar Orkambi ao(à) seu/sua filho(a)

Dê Orkambi ao(à) seu/sua filho(a) durante o tempo que o médico de seu/sua filho(a) recomendar. Não pare a menos que o médico de seu/sua filho(a) tenha lhe orientado a fazer isso. Você deve continuar dando o medicamento de acordo com as instruções do médico, mesmo se o(a) seu/sua filho(a) estiver sentindo-se bem.

Se você tiver quaisquer dúvidas sobre o uso deste medicamento, converse com o seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico

Caso você se esqueça de dar Orkambi ao(à) seu/sua filho(a), dê a dose esquecida, com um alimento contendo gorduras, se tiverem decorrido menos de 6 horas desde a hora em que o/a seu/sua filho(a) esqueceu de tomar a dose. Caso contrário, aguarde até a próxima dose prevista de seu/sua filho(a) como você faria normalmente. Não dê ao(à) seu/sua filho(a) uma dose dobrada para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Orkambi não deve ser usado em pacientes que não apresentam duas cópias da mutação F508del em seu gene CFTR.

Converse com o médico de seu/sua filho(a) antes de utilizar Orkambi se você tiver sido informado de que o/a seu/sua filho(a) apresenta uma doença do fígado ou do rim, uma vez que o médico poderá ajustar a dose de Orkambi.

Observaram-se exames de sangue anormais do fígado em algumas pessoas em tratamento com Orkambi.

Converse imediatamente com o médico de seu/sua filho(a) caso seu/sua filho(a) tiver qualquer um destes sintomas, o que pode ser um sinal de problemas do fígado:

• Dor ou desconforto na região superior direita do estômago (abdômen).
• Amarelamento da pele ou da parte branca de seus olhos.
• Perda de apetite.
• Náusea ou vômitos.
• Urina escura.
• Confusão.

O médico de seu/sua filho(a) realizará alguns exames de sangue para verificar o fígado dele/dela antes que ele/ela inicie o tratamento e enquanto ele/ela estiver tomando Orkambi, especialmente durante o primeiro ano. Foi observada uma piora da função hepática em pessoas com doença hepática grave enquanto utilizavam Orkambi. A piora da função hepática pode ser grave ou causar morte. Fale com o médico de seu/sua filho(a) se você foi informado de que seu/sua filho(a) tem uma doença hepática, pois o seu médico poderá ajustar a dose de Orkambi.

Eventos respiratórios, tais como falta de ar ou pressão no peito, foram observados em pacientes ao iniciar o tratamento com Orkambi, especialmente em pacientes com função pulmonar deficiente. Se o/a seu/sua filho(a) apresenta função pulmonar deficiente, o médico de seu/sua filho(a) poderá monitorá-lo(a) mais de perto quando ele/ela iniciar o uso de Orkambi.

Observou-se um aumento na pressão arterial em alguns pacientes tratados com Orkambi. O médico de seu/sua filho(a) poderá monitorar a pressão arterial de seu/sua filho(a) durante o tratamento com Orkambi.

Observou-se uma anomalia do cristalino do olho (catarata), sem qualquer efeito na visão, e em algumas crianças e adolescentes tratados com Orkambi e ivacaftor isolado (um dos componentes do Orkambi). O médico de seu/sua filho(a) poderá realizar alguns exames oculares antes e durante o tratamento com Orkambi.

Orkambi não é recomendado em pacientes que foram submetidos a um transplante de órgão.

Crianças abaixo de 2 anos de idade

Não se sabe se Orkambi é seguro e eficaz em crianças com menos de 2 anos de idade. Portanto, Orkambi não deve ser usado em crianças com menos de 2 anos de idade.

Se uma criança apresentar tontura enquanto estiver tomando Orkambi, aconselha-se que a criança não ande de bicicleta ou faça qualquer outra coisa que necessite de sua atenção total, até que seus sintomas desapareçam.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar reações adversas, embora estas não se manifestem em todas as pessoas.

As reações adversas graves de Orkambi incluem níveis elevados de enzimas do fígado no sangue, lesão no fígado, e piora da doença grave do fígado preexistente. A piora da função do fígado pode ser fatal.

Converse com o médico de seu/sua filho(a) imediatamente se ele/ela tiver algum dos seguintes sintomas:

• Dor ou desconforto na região superior direita do estômago (abdômen).
• Amarelamento da pele ou da parte branca de seus olhos.
• Perda de apetite.
• Náusea ou vômitos.
• Confusão.
• Urina escura.

Reações adversas muito comuns (podem afetar mais do que 1 em cada 10 pessoas)

• Falta de ar.
• Diarreia.
• Náusea.

Efeitos adversos comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas)

• Respiração anormal.
• Dor de garganta.
• Infecção das vias respiratórias superiores.
• Rinite.
• Gases.
• Erupção cutânea.
• Nariz com coriza.
• Vômitos.

Reações adversas adicionais em crianças

Reações adversas observadas em crianças são semelhantes àquelas observadas em adultos e adolescentes.

Estas reações adversas adicionais são muito comuns e incluem:

• Tosse com expectoração, nariz constipado, dor de cabeça, dor no estômago, e aumento na produção da expectoração.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Granulados 100/125 mg e 150/188 mg

• Embalagem com 4 cartelas, contendo 14 envelopes em cada caixa de lumacaftor/ivacaftor, totalizando 56 envelopes.

Os granulados de lumacaftor/ivacaftor são embalados em um envelope de folha laminada. Há 14 envelopes em uma cartela, e 4 cartelas em um cartucho.

Uso oral.

Uso pediátrico a partir de 2 anos.

Cada envelope do Granulados 100/125 mg contém:

100 mg de lumacaftor e 125 mg de ivacaftor.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, acetato e sucinato de hipromelose, povidona e laurilsulfato de sódio.

Cada envelope do Granulados 150/188 mg contém:

150 mg de lumacaftor e 188 mg de ivacaftor.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, acetato e sucinato de hipromelose, povidona e laurilsulfato de sódio.

Consulte o médico ou farmacêutico para orientações. Se possível, leve o medicamento de seu/sua filho(a) e esta bula com você. Seu/sua filho(a) pode apresentar reações adversas, incluindo aquelas mencionadas no item "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Orkambi Granulado?".

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o médico de seu/sua filho(a) ou farmacêutico se o/a seu/sua filho(a) estiver tomando, tenha tomado recentemente ou se vier a tomar quaisquer outros medicamentos.

Informe o médico especialmente se o/a seu/sua filho(a) utilizar qualquer um dos seguintes medicamentos:

• Antibióticos (utilizados para o tratamento de infecções por bactérias), por exemplo: telitromicina, claritromicina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, eritromicina.
• Anticonvulsivantes (utilizados para o tratamento de convulsões [crises epilépticas]), por exemplo: fenobarbital, carbamazepina, fenitoína.
• Benzodiazepinas (utilizadas para o tratamento de ansiedade ou dificuldade para dormir [insônia], agitação, etc.), por exemplo: midazolam, triazolam.
• Medicamentos antifúngicos (utilizados para o tratamento de infecções por fungos), por exemplo: fluconazol, cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol.
• Imunossupressores (utilizados após um transplante de órgão), por exemplo: ciclosporina, everolimo, sirolimo, tacrolimo.
• Produtos à base de plantas, por exemplo: Erva de São João (Hypericum perforatum).
• Medicamentos antialérgicos (utilizados para o tratamento de alergias e/ou asma), por exemplo: montelucaste.
• Antidepressivos (utilizados para o tratamento de depressão), por exemplo: citalopram, escitalopram, sertralina.
• Antiinflamatórios (utilizados para o tratamento da inflamação), por exemplo: ibuprofeno.
• Antagonistas de H2 (utilizados para reduzir o ácido do estômago), por exemplo: ranitidina.
• Glicosídeos cardíacos (utilizados para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva leve a moderada, e um ritmo anormal do coração chamado fibrilação atrial), por exemplo: digoxina.
• Anticoagulantes (utilizados para evitar a formação de coágulos de sangue ou para evitar que estes aumentem de tamanho no sangue e nos vasos sanguíneos), por exemplo: varfarina.
• Corticosteroides (utilizados para tratar a inflamação): metilprednisolona, prednisona.
• Inibidores da bomba de prótons (utilizados para tratar a doença de refluxo ácido e úlceras): omeprazol, esomeprazol, lansoprazol.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista que você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Estudos em pacientes com FC que são homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR (Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104) – Estudos Pivotais em pacientes com 12 anos de idade ou mais

A eficácia de lumacaftor/ivacaftor em pacientes com FC que são homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR foi avaliada em dois estudos clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo em 1.108 pacientes com FC clinicamente estáveis, dos quais 737 pacientes foram randomizados e tratados com lumacaftor/ivacaftor. Os pacientes nos dois estudos foram randomizados em uma razão de 1:1:1 para receberem 600 mg de lumacaftor uma vez ao dia/250 mg de ivacaftor a cada 12 horas (q12h), 400 mg de lumacaftor q12h/250 mg de ivacaftor q12h, ou placebo. Os pacientes administraram o medicamento em estudo com alimentos contendo gorduras durante 24 semanas, além das terapias prescritas para a FC (por exemplo, broncodilatadores, antibióticos inalatórios, alfadornase e solução salina hipertônica). Os pacientes desses estudos foram elegíveis para serem transferidos para um estudo de extensão cego.

O Estudo VX12-809-103 avaliou 549 pacientes com FC que tinham 12 anos de idade ou mais (idade média: 25,1 anos) com um volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF₁) previsto em porcentagem (ppVEF₁) na triagem entre 40-90 (ppVEF1 médio de 60,7 no período basal [intervalo: 31,1 a 94,0]). O Estudo VX12-809-104 avaliou 559 pacientes com 12 anos de idade ou mais (idade média: 25,0 anos) com ppVEF1 na triagem entre 40-90 (ppVEF₁ médio de 60,5 no período basal [intervalo: 31,3 a 99,8]). Os pacientes com histórico de colonização com organismos associados a um declínio mais rápido no estado pulmonar, tais como Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus, ou que apresentaram 3 ou mais testes da função hepática anormais na triagem (ALT, AST, fosfatase alcalina, GGT ≥3 vezes o limite superior do normal [LSN] ou bilirrubina total ≥2 vezes o LSN) foram excluídos.

O endpoint primário de eficácia em ambos os estudos consistiu na alteração absoluta do ppVEF1 na Semana 24 em relação ao valor basal, avaliada como a média dos efeitos do tratamento na Semana 16 e na Semana 24. Outras variáveis de eficácia incluíram a alteração relativa do ppVEF1 na Semana 24 em relação ao valor basal, avaliada como a média dos efeitos do tratamento na Semana 16 e na Semana 24; a alteração absoluta do índice de massa corporal (IMC) na Semana 24 em relação ao valor basal; a alteração absoluta no Domínio Respiratório pelo Questionário de Fibrose Cística Revisado (CFQ-R) na Semana 24 em relação ao valor basal; a proporção de pacientes que obtiveram uma alteração relativa ≥5% do ppVEF₁ na Semana 24 em relação ao valor basal; e o número de exacerbações pulmonares (incluindo as que exigiram hospitalização ou terapia antibiótica intravenosa) até a Semana 24.

Nos dois estudos, o tratamento com lumacaftor/ivacaftor resultou em uma melhora estatisticamente significativa no ppVEF₁. A diferença de tratamento entre 400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor q12h e placebo para a alteração absoluta média (IC de 95%) em ppVEF1 na Semana 24 em relação ao valor basal (avaliada como a média dos efeitos do tratamento na Semana 16 e na Semana 24) foi de 2,6 pontos percentuais (1,2; 4,0) no Estudo VX12-809-103 (P=0,0003) e 3,0 pontos percentuais (1,6; 4,4) no Estudo VX12-809-104 (P<0,0001). A melhora média no ppVEF1 foi rápida no início (Dia 15) e sustentada ao longo do período de tratamento de 24 semanas. Observaram-se melhoras no ppVEF₁, independentemente da idade, gravidade da doença, sexo e região geográfica. Os estudos de Fase 3 de lumacaftor/ivacaftor incluíram 81 pacientes com ppVEF1 <40 no período basal (incluindo 29 pacientes que receberam 400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor q12h). A diferença de tratamento nesse subgrupo foi comparável àquela observada em pacientes com o ppVEF1 ≥40. Vide Tabela 1 para um resumo de desfechos primários e secundários nos Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104.

Figura 1: Alteração absoluta do VEF1 previsto em porcentagem em cada visita em relação ao valor basal no Estudo VX12-809-103 e Estudo VX12-809-104

QM, quadrados mínimos; q12h, a cada 12 horas.

Tabela 1: Resumo dos desfechos primários e secundários principais no Estudo VX12-809-103 e Estudo VX12- 809-104*

-		Estudo VX12-809-103		Estudo VX12-809-104		Agrupados (Estudo VX12-809-103 e Estudo VX12-809-104)
		Placebo (N=184)	400 mg de LUM/ 250 mg de IVA q12h (N=182)	Placebo (N=187)	400 mg de LUM/ 250 mg de IVA q12h (N=187)	Placebo (N=371)	400 mg de LUM/ 250 mg de IVA q12h (N=369)
Alteração absoluta do ppVEF1 na Semana 24† (pontos percentuais)	Diferença de tratamento	–	2,6 (P=0,0003)‡	–	3,0 (P<0,0001)‡	–	2,8 (P<0,0001)
	Alteração intragrupo	-0,44 (P=0,4002)	2,2 (P<0,0001)	-0,15 (P=0,7744)	2,9 (P<0,0001)	0,32 (P<0,3983)	2,5 (P<0,0001)
Alteração relativa do ppVEF1 na Semana 24† (%)	Diferença de tratamento	–	4,3 (P=0,0006)‡	–	5,3 (P<0,0001)‡	–	4,8 (P<0,0001)
	Alteração intragrupo	-0,34 (P=0,7113)	4,0 (P<0,0001)	0 (P=0,9983)	5,3 (P<0,0001)	-0,17 (P=0,8030)	4,6 (P<0,0001)
Alteração absoluta do IMC na Semana 24 (kg/m2 )	Diferença de tratamento	–	0,13 (P=0,1938)	–	0,36 (P<0,0001)0,24 (P=0,0004)	–
	Alteração intragrupo	0,19 (P=0,0065)	0,32 (P<0,0001)	0,07 (P=0,2892)	0,43 (P<0,0001)	0,13 (P=0,0066)	0,37 (P<0,0001)
Alteração absoluta da Pontuação do Domínio Respiratório pelo CFQ-R na Semana 24 (pontos)	Diferença de tratamento	–	1,5 (P=0,3569)	–	2,9 (P=0,0736)	–	2,2 (P=0,0512)
	Alteração intragrupo	1,1 (P=0,3423)	2,6 (P=0,0295)	2,8 (P=0,0152)	5,7 (P<0,0001)	1,9 (P=0,0213)	4,1 (P<0,0001)
Proporção de pacientes com uma alteração relativa ≥5% do ppVEF1 usando a média da Semana 16 e Semana 24	%	22%	37%	23%	41%	22%	39%
	Razão de probabilidade	–	2,06 (P=0,0023)	–	2,38 (P=0,0001)	–	2,22 (P<0,0001)
Número de exacerbações pulmonares até a Semana 24	Nº de eventos (taxa por 48 semanas)	112 (1,07)	73 (0,71)	139 (1,18)	79 (0,67)	251 (1,14)	152 (0,70)
	Razão entre taxas	–	0,66 (P=0,0169)	–	0,57 (P=0,0002)	–	0,61 (P<0,0001)

*Em cada estudo, foi realizado um procedimento hierárquico de testes dentro em cada braço de tratamento ativo para os endpoints primários e secundários vs. placebo; em cada etapa, P≤0,0250 e todos os testes anteriores que também satisfizessem esse nível de significância eram necessários para a significância estatística.
^† Como avaliado conforme a média dos efeitos de tratamento na Semana 16 e Semana 24.
^‡ Indica uma significância estatística confirmada no procedimento hierárquico de testes.

Em ambos os estudos, uma dose de 600 mg de lumacaftor uma vez ao dia/250 mg de ivacaftor q12h também foi estudada e resultou em uma melhora estatisticamente significativa no ppVEF1. A diferença de tratamento entre 600 mg de lumacaftor uma vez ao dia/250 mg de ivacaftor q12h e placebo para a alteração absoluta média (IC de 95%) do ppVEF1 na Semana 24 em relação ao valor basal (avaliada como a média dos efeitos do tratamento na Semana 16 e na Semana 24) foi de 4,0 pontos percentuais (2,62; 5,44) no Estudo VX12-809-103 (P<0,0001) e 2,6 pontos percentuais (1,18; 4,06) no Estudo VX12-809- 104 (P=0,0004).

Na Semana 24, a proporção de pacientes que permaneceram sem exacerbações pulmonares foi significativamente mais elevada nos pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor em comparação com o placebo. Na análise agrupada, a razão entre taxas de exacerbações até a Semana 24 em indivíduos tratados com lumacaftor/ivacaftor (400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor q12h; n=369) foi de 0,61 (P<0,0001), representando uma redução de 39% em relação ao placebo. A taxa de eventos por ano, anualizada para 48 semanas, foi de 0,70 no grupo de lumacaftor/ivacaftor e de 1,14 no grupo de placebo. O tratamento com lumacaftor/ivacaftor diminuiu significativamente o risco de exacerbações que exigiam hospitalização versus placebo em 61% (razão entre taxas=0,39, P<0,0001; taxa de eventos por 48 semanas de 0,17 com lumacaftor/ivacaftor e 0,45 com placebo) e reduziu as exacerbações que exigiam tratamento com antibióticos por via intravenosa em 56% (razão entre taxas = 0,44, P<0,0001; taxa de eventos por 48 semanas de 0,25 com lumacaftor/ivacaftor e 0,58 com placebo).

Estudo em pacientes com FC que são heterozigotos para a mutação F508del no gene CFTR (Estudo VX09-809-102, Coorte 4)

O Estudo VX09-809-102 (Coorte 4) foi um estudo de Fase 2, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo em 125 pacientes com FC com 18 anos ou mais que tinham um ppVEF1 de 40 a 90, inclusive, e apresentavam a mutação F508del em um alelo mais um segundo alelo com uma mutação prevista para resultar na falta de produção de CFTR ou de CFTR não responsivo ao ivacaftor in vitro.

Os pacientes receberam 400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor q12h (n=62) ou placebo q12h (n=63), além de suas terapias prescritas para a FC. A idade mediana dos pacientes incluídos era de 28 anos, e o ppVEF¹ médio basal era de 61,47. Os pacientes com histórico de colonização com organismos, tais como Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessos, ou que apresentaram 3 ou mais testes da função hepática anormais (ALT, AST, fosfatase alcalina, GGT ≥3 vezes o LSN ou bilirrubina total ≥2 vezes o LSN) foram excluídos.

O endpoint primário foi a melhora na função pulmonar, conforme determinado pela alteração absoluta média do ppVEF1 no Dia 56 em relação ao valor basal. O tratamento com lumacaftor/ivacaftor não resultou em melhora significativa no ppVEF1 em relação ao placebo em pacientes com FC heterozigotos para a mutação F508del no gene CFTR (diferença de tratamento de 0,60 [P=0,5978]). Não houve diferenças significativas entre os pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor em comparação com o placebo para os seguintes endpoints secundários alteração relativa do ppVEF1, IMC e peso. No entanto, houve uma alteração nominal estatisticamente significativa na pontuação de sintoma respiratório da FC.

Estudo VX12-809-105: Estudo de extensão de segurança e eficácia em longo prazo

Um estudo de extensão de Fase 3, de grupos paralelos, multicêntrico foi realizado em pacientes com FC e com 12 anos de idade ou mais que incluiu pacientes dos Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104. Dos 1.108 pacientes que receberam qualquer tratamento no Estudo VX12-809-103 ou Estudo VX12-809-104, 1.029 (93%) receberam tratamento ativo no Estudo VX12-809-105 por até 96 semanas adicionais (ou seja, até um total de 120 semanas). A análise de eficácia primária desse estudo de extensão incluiu dados até a Semana 72 do Estudo VX12-809-105, com uma análise de sensibilidade que incluiu dados até a Semana 96 do Estudo VX12-809-105. Esse estudo de extensão foi desenhado para avaliar a segurança e eficácia do tratamento em longo prazo de lumacaftor/ivacaftor.

A alteração absoluta no ppVEF1 observada em pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor no Estudo VX12-809-103 ou Estudo VX12-809-104 manteve-se acima do valor basal após 96 semanas adicionais durante o Estudo VX12-809-105. Pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor durante 24 semanas no Estudo VX12-809-103 ou Estudo VX12-809-104 continuaram apresentando melhora no IMC ao longo do Estudo VX12-809-105. A alteração absoluta na pontuação de domínio respiratório CFQ-R (pontos) para pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor durante 24 semanas no Estudo VX12-809-103 ou Estudo VX12-809-104 manteve-se acima do valor basal após 96 semanas adicionais durante o Estudo VX12- 809-105. Ao longo da Semana 96 de extensão, a taxa anualizada de exacerbação pulmonar permaneceu baixa nos pacientes que continuaram no tratamento ativo dos Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104. Para os pacientes que passaram do placebo para o tratamento ativo, a taxa foi reduzida para um nível similar.

Os resultados do Estudo VX12-809-105 são apresentados na Tabela 2:

Endpoint	Transição de Placebo para 400 mg de lumacaftor q12h/250 mg de ivacaftor q12h (N=176)**		400 mg de lumacaftor q12h/250 mg de ivacaftor q12h (N=369)†
	Médias dos QM (IC de 95%)	Valor de P	Médias dos QM (IC de 95%)	Valor de P
Alteração absoluta de ppVEF1 em relação ao valor basal
Semana de Extensão 72	1,5 (0,2; 2,9)	0,0254	0,5 (-0,4; 1,5)	0,2806
Semana de Extensão 96	0,8 (-0,8; 2,3)	0,3495	0,5 (-0,7; 1,6)	0,4231
Alteração relativa de ppVEF1 em relação ao valor basal
Semana de Extensão 72	2,6 (0,2; 5,0)	0,0332	1,4 (-0,3; 3,2)	0,1074
Semana de Extensão 96	1,1 (-1,7; 3,9)	0,4415	1,2 (-0,8; 3,3)	0,2372
Alteração absoluta do IMC (kg/m2) em relação ao valor basal
Semana de Extensão 72	0,62 (0,45; 0,79)	<0,0001	0,69 (0,56; 0,81)	<0,0001
Semana de Extensão 96	0,76 (0,56; 0,97)	<0,0001	0,96 (0,81; 1,11)	<0,0001
Alteração absoluta na pontuação de domínio respiratório CFQ-R (pontos)
Semana de Extensão 72	3,3 (0,7; 5,9)	0,0124	5,7 (3,8; 7,5)	<0,0001
Semana de Extensão 96	0,5 (-2,7; 3,6)	0,7665	3,5 (1,3; 5,8)	0,0018
Número de exacerbações pulmonares (eventos)** † ‡
Número de eventos por paciente-ano (IC de 95%)	0,69 (0,56; 0,85)	-	0,65 (0,56; 0,75)	-
Número de eventos que exigem hospitalização por paciente-ano (IC de 95%)	0,30 (0,22; 0,40)	-	0,24 (0,19; 0,29)	-
Número de eventos que exigem antibióticos por via intravenosa por paciente-ano (IC de 95%)	0,37 (0,29; 0,49)	-	0,32 (0,26; 0,38)	-

* Um total de 82% (421 dos 516 pacientes elegíveis) completaram 72 semanas deste estudo; 42% completaram 96 semanas. A maioria dos pacientes descontinuou por razões diferentes de segurança.
** Para os pacientes recrutados dos Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104 (grupo de placebo para lumacaftor/ivacaftor), a exposição total foi de até 96 semanas.
^† Para os pacientes recrutados dos Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104 (grupo de lumacaftor/ivacaftor para lumacaftor/ivacaftor), a exposição total foi de até 120 semanas.
^‡ A taxa de evento por paciente-ano foi anualizada para 48 semanas.

Estudo VX13-809-011 (Parte B): Estudo Pivotal de segurança e tolerabilidade em pacientes pediátricos com FC entre 6 e 11 anos homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR

O perfil farmacocinético, segurança e eficácia de lumacaftor/ivacaftor em pacientes entre 6 e 11 anos com FC, homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR, são embasados por evidências de estudos adequados e bem controlados de lumacaftor/ivacaftor em pacientes com 12 anos de idade ou mais (Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104), com dados adicionais de um estudo clínico de Fase 3 de 24 semanas, aberto em 58 pacientes entre 6 e 11 anos (Estudo VX13-809-011, Parte B).

O Estudo VX13-809-011 (Parte B) avaliou indivíduos entre 6 e 11 anos na triagem, com ppVEF1 ≥ 40 e peso > 15 kg na triagem. Os indivíduos apresentaram um ppVEF1 médio no valor basal de 91,4 (intervalo: 55 a 122,7) e um LCI2,5 médio no valor basal de 9,99.

Os pacientes receberam 200 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor a cada 12 horas com alimentos contendo gorduras durante 24 semanas, além das terapias prescritas para a FC (por exemplo, broncodilatadores, antibióticos inalatórios, alfadornase e solução salina hipertônica). Para avaliar os efeitos na ausência do medicamento, os pacientes tiveram uma visita de acompanhamento de segurança após um período de washout de 2 semanas.

Os endpoints secundários avaliados foram a alteração absoluta média de cloreto no suor no Dia 15 e na Semana 4 em relação ao valor basal, alteração absoluta no peso, índice de massa corporal (IMC), altura e seus escore-z, Questionário de Fibrose Cística Revisado (CFQ-R) em 24 semanas em relação ao valor basal de tratamento e alteração absoluta de cloreto no suor da Semana 24 à Semana 26. O índice de depuração pulmonar (LCI2,5) foi avaliado como um endpoint exploratório. A espirometria (ppVEF1) foi avaliada como um endpoint de segurança planejado. Esses resultados são apresentados na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3: Efeito de lumacaftor/ivacaftor nos endpoints no Estudo VX13-809-011 (Parte B)

Alterações absolutas na média dos QM em relação ao valor basal
Endpoint	Semana 24 (N=58)
Endpoints secundários
IMC (kg/m2)	0,64 kg/m2 (P<0,0001)
IMC por escore-z de idade (unidade)	0,15 (P<0,0001)
Peso (kg)	2,6 kg (P<0,0001)
Peso por escore-z de idade (unidade)	0,13 (P<0,0001)
Altura (cm)	2,9 cm (P<0,0001)
Altura por escore-z de idade	0,03 (P=0,2249)
Pontuação de domínio respiratório CFQ-R (Pontos)	5,4 (P=0,0085)
Outros endpoints
ppVEF1 (Pontos percentuais) na Semana 24*	2,5 (P=0,0671)
ppVEF1 (Pontos percentuais) da Semana 24 à Semana 26†	-3,2 (P=0,0003)
Endpoint exploratório
ndice de depuração pulmonar (LCI2,5 )	-0,88 (P=0,0018)

* Avaliado como um endpoint de segurança planejado e também como um endpoint Farmacodinâmico na Semana 24 e na Semana 26.
^†Após um período de washout de 2 semanas.

Estudo VX14-809-109: Estudo Pivotal em pacientes de 6 a 11 anos com FC que são homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR

O Estudo VX14-809-109 foi um estudo clínico de Fase 3 de 24 semanas, controlado por placebo em 204 pacientes com FC de 6 a 11 anos de idade (idade média de 8,8 anos). O Estudo VX14-809-109 avaliou indivíduos com índice de depuração pulmonar (LCI2,5) ≥7,5 na visita inicial de triagem (LCI2,5 médio de 10,28 no valor basal [intervalo: 6,55 a 16,38]) e ppVEF1 ≥70 na triagem (ppVEF1 médio de 89,8 no valor basal [intervalo: 48,6 a 119,6]). Os pacientes receberam 200 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor a cada 12 horas (N=103) ou placebo (N=101), além de suas terapias prescritas para a FC. Os pacientes, que apresentaram 2 ou mais testes anormais de função hepática (ALT, AST, fosfatase alcalina, GGT ≥ 3 vezes o LSN), ou ALT ou AST >5 vezes o LSN, ou bilirrubina total >2 vezes o LSN, foram excluídos.

O endpoint primário de eficácia foi a alteração absoluta no LCI2,5 em relação ao valor basal até a Semana 24. Os endpoints secundários principais incluíram a alteração absoluta média de cloreto no suor no Dia 15 e na Semana 4 e na Semana 24 em relação ao valor basal, alteração absoluta do IMC na Semana 24 em relação ao valor basal, alteração absoluta no domínio respiratório CFQ-R durante a Semana 24 em relação ao valor basal. Esses resultados são apresentados na Tabela 4 abaixo.

Tabela 4: Resumo de endpoints primários e secundários principais no Estudo VX14-809-109

-		Placebo (N=101)	200 mg de LUM/ 250 mg de IVA q12h (N=103)
Endpoint primário
Alteração absoluta no índice de depuração pulmonar (LCI2,5) desde o valor basal até a Semana 24	Diferença de tratamento	–	-1,09 (P<0,0001)
	Alteração intragrupo	0,08 (P=0,5390)	-1,01 (P<0,0001)
Endpoints secundários principais*
Alteração absoluta no IMC na Semana 24 (kg/m2)	Diferença de tratamento	–	0,11 (P=0,2522)
	Alteração intragrupo	0,27 (P=0,0002)	0,38 (P<0,0001)
Alteração absoluta na Pontuação do Domínio Respiratório CFQ-R durante a Semana 24 (pontos)	Diferença de tratamento	–	2,5 (P=0,0628)
	Alteração intragrupo	3,0 (P=0,0035)	5,5 (P<0,0001)

* O estudo incluiu endpoints secundários principais e outros endpoints secundários.

O VEF₁ previsto em porcentagem também foi avaliado como outro endpoint secundário clinicamente significativo. Nos pacientes no grupo de lumacaftor/ivacaftor, a diferença de tratamento para a alteração absoluta em ppVEF1 do valor basal até a Semana 24 foi de 2,4 (P=0,0182).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

 Mecanismo de ação

A proteína CFTR é um canal de cloreto presente na superfície de células epiteliais de vários órgãos. A mutação F508del afeta a proteína CFTR de várias maneiras, causando principalmente um defeito no processamento e tráfego celulares, que reduz a quantidade de CFTR na superfície celular. A pequena quantidade de F508del-CFTR que atinge a superfície celular tem uma probabilidade baixa de abertura do canal (defeito de gating do canal). Lumacaftor é um corretor da CFTR que atua diretamente sobre a F508del-CFTR para melhorar o seu processamento e tráfego celulares, aumentando, assim, a quantidade de CFTR funcional na superfície celular. Ivacaftor é um potencializador da CFTR que facilita o aumento do transporte de cloreto, potencializando a probabilidade de abertura do canal (ou gating) da proteína CFTR na superfície celular. O efeito combinado de Lumacaftor + Ivacaftor produz um aumento da quantidade e da função de F508del-CFTR na superfície celular, resultando no aumento do transporte de íons cloreto.

Efeitos farmacodinâmicos

Efeitos no teor de cloreto no suor:

As alterações de cloreto no suor em resposta ao lumacaftor isolado ou em associação com ivacaftor foram avaliadas em dois estudos clínicos de Fase 2, em pacientes com FC com 18 anos de idade ou mais que eram homozigotos para a mutação F508del. No estudo clínico inicial de Fase 2, duplo-cego, controlado por placebo, 89 pacientes receberam lumacaftor ou placebo uma vez ao dia durante 28 dias. A diferença de tratamento entre o lumacaftor e o placebo na alteração média de cloreto no suor do valor basal até o Dia 28 foi estatisticamente significativa para os 2 grupos de maior dose de lumacaftor: -6 mmol/L (IC de 95%: -12; -0,01) para 100 mg de lumacaftor uma vez ao dia e -8 mmol/L (IC de 95%: -14, -2) para 200 mg de lumacaftor uma vez ao dia.

No segundo estudo clínico de Fase 2, duplo-cego, controlado por placebo, 76 pacientes (homozigotos para F508del) receberam lumacaftor isolado por 28 dias e depois por 28 dias em associação com ivacaftor, e 27 pacientes (homozigotos ou heterozigotos para F508del) receberam placebo. A diferença de tratamento entre lumacaftor/ivacaftor e placebo, avaliada como a alteração média de cloreto no suor do valor basal até o Dia 56, foi estatisticamente significativa para os três grupos de maior dose de lumacaftor: -10 mmol/L (IC de 95%: -15, -4) para 400 mg de lumacaftor uma vez ao dia/250 mg de ivacaftor q12h, -10 mmol/L (IC de 95%: -15, -4) para 600 mg de lumacaftor uma vez ao dia/250 mg de ivacaftor q12h e -11 mmol/L (IC de 95%: -18, -4) para 400 mg de lumacaftor q12h/250 mg de ivacaftor q12h.

As alterações de cloreto no suor em resposta ao lumacaftor/ivacaftor também foram avaliadas em um estudo clínico de Fase 3, de 24 semanas, aberto (Estudo VX13-809-011, Parte B) em 58 pacientes com FC de 6 a 11 anos (homozigotos para F508del) que receberam 200 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor q12h por 24 semanas. O tratamento com lumacaftor/ivacaftor demonstrou uma redução de cloreto no suor a partir do Dia 15, que foi sustentada ao longo da Semana 24. A alteração absoluta da média dos QM intragrupo em relação ao valor basal de cloreto no suor foi de -20,4 mmol/L (IC de 95%: -23,9, -16,9; P<0,0001) no Dia 15 e -24,8 mmol/L (IC de 95%: -29,1; -20,5; P<0,0001) na Semana 24. Além disso, o cloreto no suor também foi avaliado após um período de washout de 2 semanas para avaliar a resposta na ausência do medicamento. A alteração absoluta da média dos QM intragrupo de cloreto no suor da Semana 24 à Semana 26 após o período de washout de 2 semanas foi de 21,3 mmol/L (IC de 95%: 18,6; 24,0; P<0,0001). Essa alteração representa um retorno ao valor basal após o washout do tratamento.

Foram avaliadas as alterações de cloreto no suor em resposta ao lumacaftor/ivacaftor como parte de um estudo clínico de Fase 3, de 24 semanas, controlado por placebo (Estudo VX14-809-109) em 204 pacientes (103 receberam 200 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor a cada 12 horas e 101 receberam placebo) com FC de 6 a 11 anos de idade que eram homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR. O tratamento com lumacaftor/ivacaftor demonstrou uma diminuição estatisticamente significativa de cloreto no suor em comparação com o placebo, que foi sustentada ao longo de 24 semanas de tratamento. A diferença de tratamento (média de QM) de cloreto no suor para a alteração absoluta média no Dia 15 e na Semana 4, em comparação com o placebo, foi de -20,8 mmol/L (IC de 95%: -23,4; -18,2; P<0,0001). A diferença de tratamento (média de QM) de cloreto no suor para a alteração absoluta na Semana 24 foi de -24,9 mmol/L (P<0,0001), em comparação com o placebo.

Efeitos cardiovasculares:

Diminuição da frequência cardíaca

Durante os estudos de Fase 3, controlados por placebo, de 24 semanas, foi observada uma diminuição máxima de 6 batimentos por minuto (bpm) na frequência cardíaca média desde o período basal no Dia 1 e no Dia 15. Após a Semana 4, a alteração média da frequência cardíaca variou de 1 a 2 bpm abaixo dos valores basais entre os pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor. A porcentagem de pacientes com valores da frequência cardíaca <50 bpm em tratamento foi de 11% para os pacientes que receberam lumacaftor/ivacaftor em comparação com 4,9% para os pacientes que receberam placebo.

Efeito no intervalo QT

O efeito de doses múltiplas de 600 mg de lumacaftor uma vez ao dia/250 mg de ivacaftor q12h e 1000 mg de lumacaftor uma vez ao dia/450 mg de ivacaftor q12h no intervalo QTc foi avaliado em um estudo do intervalo QT, randomizado, controlado por medicamento ativo (400 mg de moxifloxacino) e por placebo, paralelo em 168 indivíduos saudáveis. Não foram observadas alterações significativas do intervalo QTc nos grupos de doses de 600 mg de lumacaftor uma vez ao dia/250 mg de ivacaftor q12h ou 1000 mg de lumacaftor uma vez ao dia/450 mg de ivacaftor q12h.

Propriedades farmacocinéticas

A exposição (AUC) de lumacaftor é aproximadamente 2 vezes mais elevada em voluntários adultos saudáveis quando comparada com a exposição em pacientes com FC. A exposição ao ivacaftor é semelhante entre voluntários adultos saudáveis e pacientes com FC. Após a administração duas vezes ao dia, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio de Lumacaftor + Ivacaftor em indivíduos saudáveis foram geralmente atingidas após cerca de 7 dias de tratamento, com uma razão de acúmulo de aproximadamente 1,9 para o lumacaftor.

A exposição no estado de equilíbrio de ivacaftor é mais baixa do que a exposição do Dia 1 devido ao efeito de indução de CYP3A do lumacaftor. Após a administração oral de 400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor q12h em um estado alimentado, as médias no estado de equilíbrio (DP) da AUC0-12h e da C_máx foram de 198 (64,8) μg·h/mL e 25,0 (7,96) μg/mL, respectivamente para o lumacaftor e de 3,66 (2,25) μg·h/mL e 0,602 (0,304) μg/mL, respectivamente para o ivacaftor. Após a administração oral de 150 mg de ivacaftor isolado q12h em um estado alimentado, as médias no estado de equilíbrio (DP) da AUC0-12h e da C_máx foram de 9,08 (3,20) μg·h/mL e de 1,12 (0,319) μg/mL, respectivamente.

Absorção

Após doses orais múltiplas de lumacaftor, a exposição de lumacaftor aumentou, em geral, de forma proporcional à dose em um intervalo de 50 mg à 1000 mg a cada 24 horas. A exposição de lumacaftor aumentou aproximadamente duas vezes quando administrado com alimentos contendo gorduras em relação às condições de jejum. O t_máx mediano (intervalo) de lumacaftor é de aproximadamente 4,0 horas (2,0; 9,0) no estado alimentado.

Após a administração de doses orais múltiplas de ivacaftor em associação com lumacaftor, a exposição ao ivacaftor geralmente aumentou com doses de 150 mg a cada 12 horas a 250 mg a cada 12 horas. A exposição ao ivacaftor, quando administrado em associação com lumacaftor, aumentou aproximadamente três vezes quando administrado com alimentos contendo gorduras. Portanto, lumacaftor/ivacaftor deve ser administrado com alimentos contendo gorduras. O t_máx mediano (intervalo) de ivacaftor é de aproximadamente 4,0 horas (2,0; 6,0) no estado alimentado.

Distribuição

A ligação de lumacaftor às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99%, principalmente à albumina. Após a administração oral de 400 mg a cada 12 horas a pacientes com FC no estado alimentado, os volumes de distribuição aparentes típicos nos compartimentos central e periférico (coeficiente de variação como uma porcentagem [CV]) foram estimados em 23,5 L (48,7%) e 33,3 L (30,5%), respectivamente. A ligação de ivacaftor às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99%, principalmente à alfa-1- glicoproteína ácida e à albumina. Após a administração oral de 250 mg de ivacaftor a cada 12 horas em associação com lumacaftor, os volumes de distribuição aparentes típicos nos compartimentos central e periférico (CV) foram estimados em 95,0 L (53,9%) e 201 L (26,6%), respectivamente.

Metabolismo

Lumacaftor não é extensamente metabolizado em seres humanos, sendo a maior parte excretada na forma inalterada nas fezes. Dados in vitro e in vivo indicam que o lumacaftor é metabolizado principalmente por oxidação e glucorinidação.

Ivacaftor é metabolizado extensamente em humanos. Dados in vitro e in vivo indicam que o ivacaftor é metabolizado principalmente por CYP3A. M1 e M6 são os dois metabólitos principais do ivacaftor em humanos. M1 tem aproximadamente um sexto da potência do ivacaftor e é considerado farmacologicamente ativo. M6 tem menos de um quinquagésimo da potência do ivacaftor e não é considerado farmacologicamente ativo.

Excreção

Após a administração oral de lumacaftor, a maior parte do lumacaftor (51%) é excretada na forma inalterada nas fezes. Verificou-se que a excreção urinária de lumacaftor na forma inalterada é insignificante. A meia-vida terminal aparente é de aproximadamente 26 horas. A depuração aparente típica, CL/F (CV), de lumacaftor foi estimada em 2,38 L/h (29,4%) nos pacientes com FC.

Após a administração oral de ivacaftor isolado, a maior parte do ivacaftor (87,8%) é eliminada nas fezes após conversão metabólica. Verificou-se que a excreção urinária de ivacaftor na forma do fármaco inalterado é insignificante. Em indivíduos saudáveis, a meia-vida do ivacaftor, quando administrado com o lumacaftor, é de aproximadamente 9 horas. A CL/F (CV) típica de ivacaftor, quando administrado em associação com lumacaftor, foi estimada em 25,1 L/h (40,5%) nos pacientes com FC.

Insuficiência hepática

Após doses múltiplas de lumacaftor/ivacaftor durante 10 dias, indivíduos com insuficiência moderada da função hepática (Classe B de Child-Pugh, pontuação de 7 a 9) tiveram exposições mais elevadas (AUC0- 12h de aproximadamente 50% e C_máx de aproximadamente 30%) em comparação com indivíduos saudáveis com dados demográficos correspondentes. Portanto, a dose de lumacaftor/ivacaftor deve ser reduzida para dois comprimidos de manhã e um comprimido à noite para pacientes com insuficiência hepática moderada (Classe B de Child-Pugh). O impacto da insuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh, pontuação de 5 a 6) na farmacocinética de lumacaftor administrado em associação com ivacaftor não foi estudado, mas espera-se que o aumento da exposição seja inferior a 50%. Portanto, não são necessários ajustes da dose em pacientes com insuficiência hepática leve.

Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh, pontuação de 10 a 15), mas espera-se que a exposição seja mais elevada do que em pacientes com insuficiência hepática moderada. Portanto, lumacaftor/ivacaftor deve ser utilizado com precaução em uma dose máxima de um comprimido de manhã e um comprimido à noite, ou menos, em pacientes com insuficiência hepática grave após a avaliação dos riscos e benefícios do tratamento.

Insuficiência renal

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com lumacaftor/ivacaftor em pacientes com insuficiência renal. Em um estudo farmacocinético em seres humanos com lumacaftor isolado, observou-se uma eliminação mínima de lumacaftor e seus metabólitos na urina (apenas 8,6% da radioatividade total foram recuperados na urina, com 0,18% na forma inalterada do composto de origem). Em um estudo farmacocinético em seres humanos com ivacaftor isolado, observou-se uma eliminação mínima de ivacaftor e seus metabólitos na urina (apenas 6,6% da radioatividade total foram recuperados na urina). Portanto, não se recomendam ajustes posológicos para o lumacaftor/ivacaftor em pacientes com insuficiência renal leve e moderada. Contudo, recomenda-se precaução quando se administra lumacaftor/ivacaftor a pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior ou igual a 30 mL/min) ou com doença renal em fase terminal.

Gênero

O efeito do gênero foi avaliado utilizando-se uma análise farmacocinética populacional dos dados obtidos nos estudos clínicos de lumacaftor administrado em associação com ivacaftor. Os resultados não indicam diferença clinicamente relevante nos parâmetros farmacocinéticos para o lumacaftor e o ivacaftor entre homens e mulheres. Não são necessários ajustes da dose de lumacaftor/ivacaftor com base no gênero.

População pediátrica (Estudo VX13-809-011 em pacientes com 6 a 11 anos de idade; Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104 em pacientes com 12 a <18 anos de idade)

As exposições são semelhantes entre as populações adulta e pediátrica com base nas análises de farmacocinética (PK) populacional, conforme apresentado na Tabela 5 abaixo:

Faixa etária	Dose	Média de lumacaftor (DP) AUCss (µg·h /mL)	Média de ivacaftor (DP) AUCss (µg·h /mL)
Pacientes de 6 a 11 anos	200 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor a cada 12 horas	203 (57,4)	5,26 (3,08)
Pacientes de 12 a menos de 18 anos	400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor a cada 12 horas	241 (61,4)	3,90 (1,56)

Toxicologia Não-clínica (Carcinogenicidade, Mutagenicidade, Toxicidade Reprodutiva)

Lumacaftor

Com exceção da mortalidade que ocorre em doses que excedem a dose máxima tolerada (DMT) em camundongos e cães, os efeitos em estudos não clínicos foram considerados não adversos e foram observados em exposições consideradas suficientemente superiores à exposição máxima humana de lumacaftor com a terapia de lumacaftor/ivacaftor, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Gravidez e fertilidade

O lumacaftor não causou toxicidade no sistema reprodutor em ratos machos e fêmeas a 1000 mg/kg/dia, a maior dose avaliada.

O lumacaftor não foi teratogênico quando administrado por via oral a ratas e coelhas prenhes durante o estágio de organogênese do desenvolvimento fetal em doses aproximadamente 8 e 5 vezes a exposição lumacaftor em humanos na dose terapêutica para lumacaftor/ivacaftor, respectivamente.

Carcinogenicidade

Um estudo de dois anos em ratos Sprague-Dawley e um estudo de 26 semanas em camundongos transgênicos Tg.rasH2 foram conduzidos para avaliar o potencial carcinogênico de lumacaftor. Não foi observada evidência de tumorigenicidade em ratos em doses orais de até 1000 mg/kg/dia de lumacaftor (aproximadamente 5 e 13 vezes a dose máxima recomendada em humanos [DMRH], com base na AUC de lumacaftor em machos e fêmeas, respectivamente). Não foram observadas evidências de tumorigenicidade em camundongos Tg.rasH2 em doses orais de até 1500 e 2000 mg/kg/dia de lumacaftor em camundongos fêmeas e machos, respectivamente. As exposições plasmáticas ao lumacaftor em camundongos na dose não carcinogênica (1500 e 2000 mg/kg/dia, a dose mais elevada testada em fêmeas e machos, respectivamente) foram aproximadamente 5 a 4 vezes maiores, respectivamente, do que os níveis plasmáticos de lumacaftor mensurados em humanos após a terapia com lumacaftor/ivacaftor.

Genotoxicidade

Lumacaftor foi negativo para genotoxicidade em uma bateria padrão de testes in vitro e in vivo.

Ivacaftor

Foram observados efeitos em estudos não clínicos apenas em níveis de exposição considerados suficientemente excessivos (>25, >45 e >35 vezes para camundongos, ratos e cães, respectivamente) em relação ao nível máximo de exposição humana, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Segurança farmacológica

O ivacaftor produziu um efeito inibidor dependente da concentração sobre as correntes de cauda do hERG (gene relacionado com o ether-à-go-go humano), com um IC15 de 5,5 μM em comparação com a C_máx (1,5 μM) para o ivacaftor na dose terapêutica de lumacaftor/ivacaftor. Contudo, não se observou qualquer prolongamento do intervalo QT induzido pelo ivacaftor em um estudo por telemetria em cães em doses únicas de até 60 mg/kg ou em medições do ECG de estudos de dose repetida com uma duração até 1 ano no nível de dose de 60 mg/kg/dia em cães (C_máx após 365 dias = 36,2 a 47,6 μM). Ivacaftor produziu um aumento relacionado à dose, mas transitório, dos parâmetros da pressão arterial em cães em doses orais únicas de até 60 mg/kg. Esses achados não parecem se traduzir em um efeito clínico em pacientes que recebem ivacaftor isolado.

Gravidez e fertilidade

Ivacaftor não causou toxicidade no sistema reprodutor em ratos a 100 mg/kg/dia. Nas fêmeas, doses acima desta foram associadas à redução no índice geral de fertilidade, número de gestações, número de corpos lúteos e locais de implantação, bem como alterações no ciclo estral. Nos machos, foram observadas pequenas diminuições dos pesos das vesículas seminais.

Ivacaftor não foi teratogênico quando administrado por via oral a ratas e coelhas prenhes durante o estágio de organogênese do desenvolvimento fetal em doses de aproximadamente 7 vezes (exposição ao ivacaftor e metabólitos) e 46 vezes a exposição ao ivacaftor em seres humanos na dose terapêutica de lumacaftor/ivacaftor, respectivamente. Em doses maternas tóxicas em ratos, ivacaftor produziu reduções no peso corporal fetal, um aumento da incidência de variações nas costelas cervicais, costelas hipoplásicas e costelas onduladas, além de irregularidades esternais, incluindo fusões. A significância desses achados para humanos é desconhecida.

Desenvolvimento peri e pós-natal

Ivacaftor não causou defeitos no desenvolvimento em descendentes de ratas prenhes, às quais se administrou doses de 100 mg/kg/dia por via oral, desde a gestação até ao parto e desmame. Doses superiores a esta resultaram em índices de sobrevivência e lactação que foram 92% e 98% dos valores de controle, respectivamente, assim como diminuições dos pesos corporais das crias. Foi observada a transferência placentária de ivacaftor em ratas e coelhas prenhes.

Animais juvenis

Foram observados achados de catarata em ratos juvenis dosados a partir do Dia 7 pós-natal ao Dia 35 com níveis de dose de ivacaftor de 10 mg/kg/dia ou mais (0,32 vez a dose humana máxima recomendada com base na exposição sistêmica de ivacaftor e seus metabólitos quando coadministrado com lumacaftor como lumacaftor/ivacaftor). Esse achado não foi observado em fetos derivados de ratas mães tratadas com ivacaftor nos Dias 7 a 17 de gestação, em filhotes de ratos expostos ao ivacaftor até determinada extensão, através da ingestão de leite até o Dia 20 pós-natal, em ratos de 7 semanas de vida ou em cães de 3,5 a 5 meses tratados com ivacaftor. A relevância potencial desses achados em seres humanos é desconhecida.

Carcinogenicidade

Estudos de dois anos em camundongos e ratos para avaliar o potencial carcinogênico de ivacaftor demonstraram que o ivacaftor não era carcinogênico em nenhuma das espécies. As exposições somadas ao ivacaftor e metabólitos em camundongos na dose não carcinogênica (200 mg/kg/dia, a maior dose testada) foram aproximadamente 1,7 a 3,4 vezes maiores do que os níveis somados para o ivacaftor e metabólitos mensurados em seres humanos após o tratamento com lumacaftor/ivacaftor. As exposições somadas ao ivacaftor e seus metabólitos em ratos na dose não carcinogênica (50 mg/kg/dia, a maior dose testada) foram aproximadamente 8,9 a 13 vezes maiores do que os níveis somados para o ivacaftor e seus metabólitos quando mensurados em humanos após a terapia com lumacaftor/ivacaftor.

Genotoxicidade

Ivacaftor foi negativo para genotoxicidade em uma bateria padrão de testes in vitro e in vivo.

Lumacaftor + Ivacaftor

Estudos de toxicidade de dose repetida em combinação em ratos e cachorros envolvendo a coadministração de lumacaftor e de ivacaftor para avaliar o potencial para toxicidade aditiva e/ou sinérgica não produziram nenhuma toxicidade ou interações inesperadas.

Os granulados de Orkambi devem ser conservados em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

O prazo de validade dos granulados de Orkambi é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• Granulados brancos a esbranquiçados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.3823.0004

Farm. Resp.:
Marcio Guedes dos Anjos
CRF-SP 71897

Registrado e importado por:
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Fabricado por:
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