Bula do Tacrolil

Tacrolil^® é recomendado depois que você é submetido a um transplante de rim, fígado ou coração, a fim de evitar que o seu organismo rejeite o órgão transplantado. Recomenda-se que Tacrolil^® seja utilizado concomitantemente com corticosteroides.

O tacrolimo é um medicamento que reduz a resposta do seu sistema imunológico, e atua como medicamento anti-rejeição, evitando que o seu organismo rejeite o órgão que você recebeu.

Você não deve tomar este medicamento se for alérgico ao tacrolimo (ingrediente ativo) ou a qualquer componente da fórmula do medicamento.

Sempre tome Tacrolil^® exatamente como o seu médico orientou. Você deve verificar com seu médico ou farmacêutico se tiver dúvida a respeito de alguma orientação recebida. Este medicamento só deve ser prescrito por um médico com experiência no tratamento de pacientes transplantados.

As cápsulas de Tacrolil^® devem ser tomadas duas vezes ao dia (por exemplo, de manhã e à noite), com intervalos de 12 horas, por via oral.

As cápsulas de Tacrolil^® devem ser tomadas imediatamente após a remoção do blister. As cápsulas devem ser ingeridas com líquido (de preferência água) e com o estômago vazio, ou pelo menos 1 hora antes ou 2 a 3 horas depois das refeições, para a máxima absorção do medicamento.

O tacrolimo pode ser administrado por via intravenosa ou oral. De forma geral, a administração pode iniciar-se por via oral; se necessário, através da administração do conteúdo da cápsula em suspensão em água, por sonda nasogástrica.

Tacrolimo não é compatível com plástico PVC. Tubos, seringas e outros equipamentos usados para preparar ou administrar a suspensão do conteúdo das cápsulas de tacrolimo, não devem conter PVC em sua composição.

Com base nos efeitos imunossupressores do tacrolimo, inalação ou contato direto com a pele ou as membranas mucosas do pó contido nos produtos de tacrolimo deve ser evitado durante a preparação. Se esse contato ocorrer, lavar a pele e os olhos.

Posologia do Tacrolil

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A dose inicial é estabelecida pelo médico, de acordo com seu peso e com o órgão que você recebeu.

Resumo das recomendações de dose oral inicial e as concentrações sanguíneas mínimas

População de pacientes	Dose oral inicial*	Concentrações mínimas no sangue total
Adultos - Transplante renal	0,2 mg/kg dia	Mês 1 - 3: 7-20 ng/mL
		Mês 4 - 12: 5-15 ng/mL
Adultos - Transplante hepático	0,10-0,15 mg/kg/dia	Mês 1 -12: 5-20 ng/mL
Adultos - Transplante cardíaco	0,075 mg/kg/dia	Mês 1 – 3: 10 – 20 ng/mL
		Mês ≥ 4: 5 – 15 ng/mL
Crianças - Transplante hepático	0,15-0,20 mg/kg/dia	Mês 1 - 12: 5-20 ng/mL
Crianças - Transplante cardíaco	0,10 – 0,30 mg/kg/dia	Mês 1-3: 10 - 20 ng/mL
		Mês ≥ 4: 5 - 15 ng/mL

*Nota: dividida em duas doses, administradas a cada 12 horas.

Transplante hepático

Se possível, o tratamento deve ser iniciado com Tacrolil^® cápsulas. Caso seja necessária terapia intravenosa, recomenda-se a mudança de tacrolimo solução injetável para cápsulas assim que a terapia oral puder ser tolerada. Isso geralmente ocorre em 2-3 dias. A dose inicial de tacrolimo não deve ser administrada antes de decorridas 6 horas do transplante. Se você estiver recebendo infusão intravenosa, a primeira dose da terapia oral deve ser administrada de 8 a 12 horas após a interrupção da infusão intravenosa.

A dose oral inicial de tacrolimo cápsulas para adultos é de 0,10 a 0,15 mg/kg/dia, dividida em duas doses, com intervalo de 12 horas.

Em receptores de transplante hepático, a administração concomitante com suco de toranja (grapefruit) aumenta as concentrações mínimas de tacrolimo no sangue. Seu médico irá ajustar a dose com base em avaliações clínicas de rejeição e tolerabilidade. Doses menores de tacrolimo podem ser suficientes como terapia de manutenção. Recomenda-se uma terapia conjunta com corticosteroides adrenais logo após o transplante.

Transplante renal

No transplante de rim, a dose oral inicial recomendada de Tacrolil^® cápsulas é de 0,2 mg/kg/dia administrada a cada 12 horas, em duas doses. A dose inicial de tacrolimo pode ser administrada 24 horas após o transplante, mas deve ser adiada até a recuperação da função renal (conforme indicado, por exemplo, por creatinina sérica ≤ 4 mg/dL). Pacientes afro-americanos podem precisar de doses mais elevadas para atingir concentrações sanguíneas comparáveis.

Transplante de coração

Em adultos, Tacrolil^® pode ser usado com indução de anticorpos (permitido com o adiamento do início do tratamento com tacrolimo) ou, alternativamente, em pacientes clinicamente estáveis sem a indução de anticorpos.

Após a indução de anticorpos, o tratamento oral de tacrolimo deve iniciar-se com uma dose de 0,075 mg/kg/dia, administrada em duas doses (por exemplo, de manhã e à noite). A administração deve ser iniciada dentro de 5 dias após a conclusão do transplante, assim que a condição clínica do paciente esteja estabilizada.

Se a dose não puder ser administrada por via oral em função do estado clínico do paciente, a terapia intravenosa com uma dose de 0,01 a 0,02 mg/kg/dia de tacrolimo deverá ser iniciada como infusão contínua de 24 horas.

Pacientes pediátricos

Crianças que receberam transplante de fígado e que não apresentavam comprometimento renal ou hepático antes da cirurgia precisam e toleram receber doses mais elevadas que a dos adultos para atingirem concentrações semelhantes no sangue. Portanto, recomenda-se que a terapia em crianças seja iniciada com uma dose intravenosa inicial de 0,03 a 0,05 mg/kg/dia ou uma dose oral inicial de 0,15 a 0,20 mg/kg/dia. Podem ser necessários ajustes na dose. A experiência com pacientes pediátricos submetidos a transplante de rim é limitada.

Transplante de coração

Tacrolimo foi usado com ou sem indução de anticorpo em transplante cardíaco em crianças. Em pacientes sem indução de anticorpo, se o tratamento com tacrolimo for iniciado por via intravenosa, a dose inicial recomendada é de 0,03 – 0,05 mg/kg/dia em infusão contínua por 24 horas para se atingir as concentrações sanguíneas de tacrolimo de 15 – 25 ng/mL. Os pacientes devem ser convertidos ao tratamento por via oral assim que for clinicamente possível. A primeira dose do tratamento por via oral deve ser de 0,30 mg/kg/dia iniciando-se de 8 a 12 horas após a descontinuação da terapia intravenosa. Após a indução de anticorpo, se o tratamento com tacrolimo for iniciado por via oral, a dose inicial recomendada é de 0,10 – 0,30 mg/kg/dia, administrada em duas doses dividias (por exemplo, de manhã e à noite).

Pacientes idosos

De modo geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cuidadosa, iniciando-se pela extremidade inferior do intervalo de dose, refletindo a maior frequência de diminuição das funções hepática, renal ou cardíaca, e de doença concomitante ou tratamento com outras drogas.

Pacientes com disfunção renal ou hepática

Devido ao potencial de toxicidade aos rins, pacientes com comprometimento renal ou hepático devem receber as doses mais baixas das faixas de dose intravenosa e oral recomendadas. Podem ser necessárias reduções adicionais na dose abaixo dessas faixas.

Em geral, para os pacientes submetidos a transplante de rim e com frequência de micção pós-cirúrgica diminuída (oligúria pós-operatória), a dose inicial de tacrolimo deve ser administrada não antes de 6 horas e dentro de 24 horas do transplante, mas o médico poderá adiá-la até que a função renal apresente evidências de recuperação.

Pacientes com grave comprometimento hepático podem requerer doses mais baixas de tacrolimo. É preciso que seja feito um controle rigoroso das concentrações sanguíneas.

O uso de tacrolimo em pacientes submetidos a transplante de fígado e que apresentam comprometimento hepático após o transplante pode estar associado com maior risco de desenvolvimento de insuficiência renal causada por concentrações elevadas de tacrolimo no sangue total. Esses pacientes devem ser atentamente monitorados, e deve-se considerar a possibilidade de fazer ajustes na dose. Algumas evidências indicam que devem ser usadas doses mais baixas para esses pacientes.

Conversão de um tratamento imunossupressor para outro

O tacrolimo não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina.

O uso de tacrolimo ou ciclosporina deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes que seja iniciado o outro medicamento. Em caso de concentrações elevadas de tacrolimo ou ciclosporina, a administração do medicamento geralmente deve ser adiada.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você se esquecer de tomar Tacrolil^® , tome a dose recomendada assim que se lembrar. Se estiver muito próximo ao horário da dose seguinte, pule a dose que se esqueceu de tomar e tome a dose seguinte no horário recomendado. Não tome uma dose dobrada para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Gerenciamento da imunossupressão (redução da atividade ou da eficiência do sistema imune)

Somente médicos com experiência em terapia imunossupressora e tratamento de pacientes com transplante de órgãos devem prescrever tacrolimo. Os pacientes que usam o medicamento devem ser monitorados em instituições com recursos médicos e laboratoriais adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para monitorar o paciente.

Monitoramento de rotina

Você deve manter contato regular com seu médico. Ocasionalmente, seu médico pode precisar de exames de sangue, urina, do coração ou dos olhos, para definir a dose certa de tacrolimo.

Informe ao seu médico se algumas das situações se aplicar a você:

• Tem ou já teve problemas de fígado;
• Tiver diarreia por mais de um dia;
• Sentir forte dor abdominal acompanhada ou não de outros sintomas, tais como calafrios, febre, náuseas ou vômitos;
• Tem uma alteração de atividade elétrica do coração chamado de "prolongamento do intervalo QT”.

Uma vez que tacrolimo pode causar alterações no funcionamento do rim ou do fígado, seu médico solicitará exames de sangue com frequência.

Durante o período inicial após o transplante, os seguintes parâmetros devem ser monitorados de forma rotineira pelo seu médico:

• Pressão arterial para possível hipertensão (aumento da pressão sanguínea);
• Exames do coração, como eletrocardiograma (ECG);
• Estado neurológico e visual;
• Níveis de glicose no sangue (glicemia em jejum), para investigar possível aumento de glicose sanguínea (hiperglicemia) ou de diabetes mellitus;
• Níveis de eletrólitos no sangue (particularmente do potássio, para investigar possível aumento dos níveis de potássio no sangue - hiperpotassemia);
• Testes de função do fígado e dos rins;
• Parâmetros hematológicos;
• Valores de coagulação e proteínas presentes no plasma sanguíneo.

Se forem observadas alterações clinicamente relevantes, deve-se considerar o ajuste do esquema imunossupressor.

Os níveis de tacrolimo no sangue podem variar significativamente durante episódios de diarreia. Por essa razão, recomenda-se monitoramento extra da concentração de tacrolimo no sangue durante esses episódios.

Erros de Medicações

Foram observados erros de medicação, inclusive a substituição inadvertida, não intencional ou não supervisionada de formulações de tacrolimo com liberação imediata ou prolongada. Isso resultou em reações adversas graves, inclusive rejeição do órgão transplantado, ou outras reações adversas que poderiam ser consequência de exposição insuficiente ou excessiva ao tacrolimo. Os pacientes devem ser mantidos com uma única formulação de tacrolimo com a posologia diária correspondente. Alterações na formulação ou na posologia só devem ser feitas sob a supervisão atenta de um médico especialista em transplante.

Hipertrofia do Miocárdio (aumento do coração)

Hipertrofia ventricular ou hipertrofia do septo, tipos de doenças cardíacas caracterizadas pelo aumento do coração, têm sido observadas em raras ocasiões com o uso de tacrolimo. A maioria dos casos foi reversível, ocorrendo principalmente em crianças com concentrações sanguíneas mínimas de tacrolimo muito superiores aos níveis máximos recomendados.

Portanto, os pacientes de alto risco, principalmente crianças que estão recebendo imunossupressão substancial, devem ser monitorados com exames como ecocardiografia e eletrocardiograma (ECG) pré e pós-transplante (por exemplo, inicialmente aos três meses e, então, aos 9-12 meses).

Se você tiver aumento do coração durante o tratamento com tacrolimo, seu médico poderá reduzir a dose ou interromper o tratamento.

Hipertensão (aumento da pressão sanguínea)

Aumento da pressão sanguínea arterial (hipertensão) é um efeito adverso comum inerente à terapia com tacrolimo e você pode necessitar de tratamento anti-hipertensivo.

O controle da pressão sanguínea pode ser obtido com o uso de qualquer agente anti-hipertensivo comum, embora se deva ter cautela ao usar determinados agentes anti-hipertensivos associados ao aumento dos níveis de potássio no sangue.

Se você apresentar aumento da pressão sanguínea durante o tratamento com tacrolimo, seu médico poderá receitar medicamentos anti-hipertensivos.

Prolongamento do intervalo QT (alterações na atividade elétrica do coração)

O tacrolimo pode causar arritmias (irregularidades dos batimentos do coração), como alterações no eletrocardiograma (alterações na atividade elétrica do coração, como prolongamento do intervalo QT e Torsades de pointes). Portanto, seu médico irá lhe informar sobre as precauções a serem tomadas caso você use tacrolimo e tenha tais situações clínicas.

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, diminuição da frequência cardíaca (bradiarritmia), aqueles que tomam certos medicamentos que alteram a atividade elétrica do coração, e aqueles com diminuição dos níveis sanguíneos de potássio, cálcio ou magnésio, deve-se considerar a realização de eletrocardiograma e monitoramento de eletrólitos (magnésio, potássio, cálcio) periodicamente durante o tratamento com tacrolimo.

Infecções Graves

O tratamento com tacrolimo diminuirá a sua imunidade e você estará mais sujeito a contrair infecções por bactérias, vírus, fungos ou protozoários. Por isso, é importante que avise seu médico se tiver febre.

Este medicamento pode aumentar o risco de infecções. Informe ao seu médico qualquer alteração no seu estado de saúde.

Medicamentos imunossupressores, como tacrolimo podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que monitoram pacientes imunossuprimidos devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa e devem, portanto, tomar todas as precauções cabíveis para o diagnóstico e o tratamento precoce.

Este medicamento pode aumentar o risco de sangramento em caso de dengue.

Diabetes mellitus pós-transplante (DMPT)

Nos pacientes submetidos a transplante de rim, fígado ou coração, o tratamento com tacrolimo pode provocar o aparecimento de diabetes, que se manifesta por aumento da frequência de micção, aumento da sede ou do apetite. Portanto, avise seu médico se apresentar algum desses sintomas.

Nefrotoxicidade (toxicidade dos rins)

Deve-se tomar cuidado ao utilizar tacrolimo com outros medicamentos nefrotóxicos (que causam danos aos rins). Quando o uso concomitante de tacrolimo com outros medicamentos nefrotóxicos é exigido, a função renal e as concentrações sanguíneas de tacrolimo devem ser monitoradas frequentemente. O ajuste da dose de tacrolimo e/ou de medicações concomitantes deve ser considerado mediante o início, durante todo o tratamento concomitante e na descontinuação desses medicamentos.

O uso de tacrolimo pode causar comprometimento da função renal em pacientes transplantados. O comprometimento renal, que geralmente é reversível, pode acarretar aumento dos níveis sanguíneos de creatinina, potássio e ácido úrico e diminuição da secreção de ureia.

Pacientes com comprometimento renal devem ser monitorados atentamente, já que pode ser necessária a redução da dose de tacrolimo ou a suspensão temporária do tratamento.

Neurotoxicidade (toxicidade do sistema nervoso)

O tacrolimo pode causar neurotoxicidade (alteração da atividade normal do sistema nervoso, causando dano ao tecido nervoso) especialmente quando usado em doses elevadas.

As neurotoxicidades mais graves são síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR) e doenças que afetam o sistema nervoso, como delírio e coma.

Caso os pacientes que estejam tomando tacrolimo apresentem sintomas indicativos de SEPR, tais como dor de cabeça, alteração do estado mental, convulsões e distúrbios visuais, deve ser realizado um exame radiológico (por exemplo, ressonância magnética). Caso seja diagnosticada SEPR, aconselha-se o controle adequado da pressão arterial e a suspensão imediata do tacrolimo. A maioria dos pacientes recupera-se completamente após serem tomadas medidas adequadas.

Ocorreram casos de convulsões em pacientes adultos e pediátricos que receberam tacrolimo.

Neurotoxicidades menos graves, como tremores, dormência, dor de cabeça e outras alterações na função motora, função sensorial e estado mental, estão associadas com altas concentrações de tacrolimo no sangue e podem responder ao ajuste da dose.

Se você apresentar tremores, dor de cabeça e alteração dos movimentos durante o tratamento com tacrolimo, informe seu médico, pois poderá ser necessário ajustar a dose que você está tomando.

Hiperpotassemia (aumento do nível de potássio na corrente sanguínea)

Foi relatada a ocorrência de hiperpotassemia (aumento do nível de potássio no sangue) com o uso de tacrolimo. Portanto, o nível de potássio no sangue deve ser monitorado. O uso de diuréticos poupadores de potássio ou o alto consumo de potássio deve ser evitado durante o tratamento com tacrolimo.

Distúrbios linfoproliferativos (alguns tipos de câncer do sistema linfático) e outras malignidades

Como resultado da imunossupressão, a suscetibilidade a infecções e ao possível desenvolvimento de linfoma e outras neoplasias malignas (alguns tipos de câncer) em indivíduos tratados com tacrolimo pode ser maior que na população sadia normal.

Um distúrbio linfoproliferativos relacionado à infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) foi relatado em receptores de órgãos imunossuprimidos. O risco de distúrbios linfoproliferativos maior em crianças menores que estão sob o risco de infecção primária por EBV enquanto estão imunossuprimidos ou que passam a receber tacrolimo após um longo período de terapia de imunossupressão. Foi relatado que a redução ou descontinuação da imunossupressão pode levar à regressão das lesões.

A maior incidência de neoplasias malignas (alguns tipos de câncer) é uma complicação reconhecida da imunossupressão em pacientes transplantados. As formas mais comuns de neoplasia são linfomas não Hodgkin e cânceres de pele. Portanto, a exposição ao sol e à luz ultravioleta deve ser limitada através do uso de roupas protetoras e de filtro solar com alto fator de proteção.

Imunizações

Algumas vacinas são contraindicadas para quem está tomando medicamentos imunossupressores. Antes de tomar qualquer vacina, informe ao profissional de saúde que você está tomando medicamento imunossupressor.

Durante o tratamento com tacrolimo, você não deve tomar nenhuma vacina sem antes consultar um médico, pois a vacina pode não funcionar como deveria ou pode provocar efeitos colaterais.

Aplasia pura da série vermelha (interrupção na produção de células vermelhas do sangue)

Foram relatados casos de um tipo de anemia conhecida como aplasia pura da série vermelha (APSV) em pacientes tratados com tacrolimo. Todos os pacientes apresentavam fatores de risco para APSV, tais como infecção por parvovírus B19, doença de base ou medicamentos concomitantes associados com APSV.

Se for diagnosticada com APSV, deve-se considerar a interrupção do tratamento com tacrolimo.

Perfuração gastrointestinal

Há relatos de perfuração gastrointestinal em pacientes tratados com tacrolimo.

Como a perfuração gastrointestinal é um evento clinicamente importante que pode resultar em doença grave ou ameaça à vida, se você apresentar qualquer sintoma contate seu médico imediatamente para que tratamentos adequados, incluindo cirurgia, sejam considerados.

Microangiopatia trombótica (MAT)

Se você apresentar febre e petéquias/hematomas na pele que possam parecer manchas vermelhas, com ou sem cansaço inexplicado, confusão, amarelamento da pele ou dos olhos, débito urinário reduzido (microangiopatia trombótica, púrpura trombocitopênica trombótica, síndrome hemolítico-urêmica). Quando o tacrolimo é administrado juntamente com sirolimo ou everolimo, o risco de desenvolver esses sintomas pode aumentar.

Excipientes

O tacrolimo contém lactose (açúcar do leite). Caso você tenha intolerância a alguns açúcares, entre em contato com o médico antes de tomar esse medicamento.

Cápsula de tacrolimo de 1 mg

Aviso: Este produto contém 167,598 mg de lactose monoidratada por cápsula; portanto, deve ser usado com cautela por pessoas com diabetes.

Cápsula de tacrolimo de 5 mg

Aviso: Este produto contém 163,510 mg de lactose monoidratada por cápsula; portanto, deve ser usado com cautela por pessoas com diabetes.

Conversão de ciclosporina para tacrolimo

O tacrolimo não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. O uso de tacrolimo ou ciclosporina deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes que seja iniciado o outro medicamento. Em caso de concentrações elevadas de tacrolimo ou de ciclosporina, o uso do outro medicamento deve ser adiado.

A administração concomitante de ciclosporina e tacrolimo não é recomendada.

Efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

O tacrolimo pode causar distúrbios visuais e neurológicos. Esse efeito pode ser acentuado se o tacrolimo for administrado em associação com álcool.

Gravidez

Não existem estudos adequados e bem controlados com mulheres grávidas. O tacrolimo atravessa a placenta. O tacrolimo só deverá ser usado durante a gravidez se o benefício para a mãe justificar o risco potencial para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação de um médico ou um cirurgião-dentista.

Lactação

Como o tacrolimo é excretado no leite materno, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com tacrolimo.

Durante o período de aleitamento ou doação de leite materno, só use medicamentos com o conhecimento do seu médico ou cirurgião-dentista, pois alguns medicamentos podem ser excretados no leite humano, causando reações indesejáveis no bebê.

Como qualquer medicamento, tacrolimo pode provocar reações adversas efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os manifestem.

O tacrolimo reduz o mecanismo de defesa (sistema imune) do seu corpo que não será tão eficaz no combate a infecções. Por esse motivo, você pode ficar mais propenso a infecções enquanto estiver tomando tacrolimo.

Podem ocorrer efeitos graves, inclusive reações alérgicas e anafiláticas. Foram relatados casos de tumores benignos e malignos após o tratamento com tacrolimo.

Foram relatados casos de aplasia eritrocítica pura (redução bastante acentuada na contagem de glóbulos vermelhos), agranulocitose (contagem muito baixa de glóbulos brancos), microangiopatia trombótica, incluindo púrpura trombocitopênica trombótica e/ou síndrome hemolítico-urêmica (febre e petéquias/hematomas na pele que podem aparecer como manchas vermelhas, débito urinário baixo ou ausente, cansaço extremo, amarelamento da pele ou olhos e formação anormal de hematomas ou sangramento e sinais de infecção), anemia hemolítica (número reduzido de glóbulos vermelhos devido a uma destruição anormal), neutropenia febril (uma diminuição na parte principal dos glóbulos brancos chamados neutrófilos, acompanhada de febre), e neuropatia óptica (anormalidade do nervo óptico que pode resultar em perda ou alteração de cor ou visão) e síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR) (uma condição reversível envolvendo o cérebro que pode causar convulsão, dores de cabeça com piora rápida, confusão ou outros problemas de visão).

Reações adversas muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Glicemia elevada.
• Diabetes mellitus.
• Nível elevado de potássio no sangue.
• Dificuldade para dormir.
• Tremores, dor de cabeça.
• Pressão arterial alta.
• Testes de função hepática alterados.
• Diarreia, náusea.
• Problemas renais.

Reações adversas comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Redução na contagem de células sanguíneas (plaquetas, glóbulos vermelhos ou brancos), elevação na contagem de glóbulos brancos, alterações na contagem de glóbulos vermelhos (observadas em exames de sangue).
• Nível reduzido de magnésio, fosfato, potássio, cálcio ou sódio no sangue, consumo excessivo de líquidos elevação de ácido úrico ou lipídios no sangue, perda de apetite, acidez elevada do sangue, outras alterações nos sais do sangue (observados em exames de sangue).
• Sintomas de ansiedade, confusão e desorientação, depressão, alterações do humor, pesadelos, alucinações, distúrbios mentais.
• Convulsões, distúrbios de consciência, formigamento e dormência (às vezes dolorosos) nas mãos e nos pés, tontura, capacidade de escrita comprometida, distúrbios do sistema nervoso.
• Visão turva, sensibilidade elevada à luz, distúrbios oculares.
• Zumbido nos ouvidos.
• Fluxo sanguíneo reduzido nos vasos do coração, batimentos cardíacos acelerados.
• Sangramento, bloqueio parcial ou completo de vasos sanguíneos, pressão arterial baixa.
• Falta de ar, distúrbios dos tecidos respiratórios do pulmão, acúmulo de líquidos ao redor do pulmão, inflamação da faringe, tosse, sintomas semelhantes aos da gripe.
• Problemas estomacais, como inflamação ou úlcera, causando dor abdominal ou diarreia, sangramento no estômago, inflamação ou úlcera na boca, acúmulo de líquidos no abdômen, vômito, dor abdominal, má digestão, prisão de ventre, flatulência, distensão abdominal, fezes moles.
• Distúrbios no duto biliar, amarelamento da pele por problemas hepáticos, dano no tecido hepático e inflamação do fígado.
• Coceira, erupção cutânea, queda de cabelo, acne, sudorese excessiva.
• Dor nas articulações, nos membros ou nas costas, cãibras musculares e espasmos musculares.
• Função renal insuficiente, produção reduzida de urina, micção difícil ou dolorosa.
• Fraqueza geral, febre, acúmulo de líquidos no corpo, dor e desconforto, aumento da enzima fosfatase alcalina no sangue, ganho de peso, sensação de temperatura desregulada.
• Função insuficiente do órgão transplantado.
• Percepção perturbada da temperatura corporal.

Reações adversas incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Alterações na coagulação sanguínea, redução do número de todos os tipos de células sanguíneas (observadas em exames de sangue).
• Desidratação, incapacidade de urinar.
• Resultados alterados dos exames de sangue: proteínas ou açúcar reduzidos, fosfato elevado, aumento da enzima lactato desidrogenase.
• Coma, sangramento no cérebro, acidente vascular cerebral, paralisia, distúrbio cerebral, anormalidades da fala e linguagem, problemas de memória.
• Turvamento do cristalino (olho), audição deficiente.
• Batimentos cardíacos irregulares, parada dos batimentos cardíacos, desempenho reduzido do coração, distúrbio do músculo cardíaco, aumento do músculo cardíaco, batimento cardíaco mais forte, ECG alterado, frequência cardíaca e pulsação alteradas.
• Coágulo na veia de um membro, choque.
• Dificuldades para respirar, distúrbios do trato respiratório, asma.
• Obstrução intestinal, nível elevado da enzima amilase, refluxo do conteúdo estomacal para a garganta, esvaziamento retardado do estômago.
• Inflamação da pele, sensação de queimação quando sob a luz solar.
• Distúrbios nas articulações.
• Menstruação dolorosa e sangramento menstrual anormal.
• Falência múltipla de órgãos, doença semelhante à gripe, sensibilidade elevada ao calor e ao frio, sensação de pressão no peito, agitação ou sensação anormal, perda de peso.

Reações adversas raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Pequenos sangramentos na pele devido a coágulos sanguíneos.
• Maior rigidez muscular.
• Cegueira, surdez.
• Acúmulo de líquido ao redor do coração.
• Falta de ar aguda.
• Formação de cisto no pâncreas.
• Problemas no fluxo sanguíneo no fígado.
• Doença grave com formação de bolhas na pele, boca, olhos e genitais; aumento dos pelos.
• Sede, quedas, sensação de pressão no peito, mobilidade reduzida, úlcera.
• Hepatite granulomatosa.
• Plexopatia braquial.
• Lesão de nervo periférico.
• Perda da capacidade de falar (mudez).

Reações adversas muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Fraqueza muscular.
• Ecocardiograma alterado.
• Insuficiência hepática.
• Micção dolorosa com presença de sangue na urina.
• Aumento do tecido gorduroso.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pacientes com função renal e hepático

Se você recebeu um transplante de fígado e não está bem, o uso de tacrolimo pode estar associado a um maior risco para desenvolvimento de insuficiência renal causada por níveis elevados de tacrolimo no sangue total. Nesse caso, o médico fará o monitoramento atento da situação até o final do tratamento e, se necessário, fará ajustes à dose de tacrolimo.

Para os pacientes submetidos a transplante de fígado ou de coração e que possuam insuficiência renal preexistente, uma dose reduzida de tacrolimo deverá ser considerada.

Pacientes pediátricos

Pacientes pediátricos, geralmente, requerem doses maiores de tacrolimo para manter concentrações sanguíneas semelhantes às de adultos.

Raça

Uma comparação retrospectiva de pacientes afro-americanos e brancos submetidos a transplante de rim mostrou que os pacientes afro-americanos precisavam de doses mais elevadas de tacrolimo para atingir concentrações mínimas semelhantes.

Pacientes idosos

Não foram observadas diferenças na segurança ou eficácia entre pacientes idosos e mais jovens, mas a maior sensibilidade de alguns pacientes idosos não pode ser descartada. Em geral, recomenda-se cautela quanto à seleção de dose para pacientes idosos, tendo em vista a maior frequência de redução nas funções hepática e renal e de doenças concomitantes ou uso de outros medicamentos.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Cápsula

• 1 mg. Embalagem contendo 10, 50* ou 100* unidades.
• 5 mg. Embalagem contendo 50* unidades.
• Com sachê de sílica em embalagem de alumínio (Flow-Pack).

*Embalagem hospitalar.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico.

Cada cápsula de 1 mg contém:

Tacrolimo (na forma monoidratada)	1 mg
Excipientes q.s.p.	1 cápsula

Excipientes: hipromelose, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, cloreto de metileno e álcool etílico.

Cada cápsula de 5 mg contém:

Tacrolimo (na forma monoidratada)	5 mg
Excipientes q.s.p.	1 cápsula

Excipientes: hipromelose, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, cloreto de metileno e álcool etílico.

Se você ingerir acidentalmente uma quantidade maior de tacrolimo, poderá apresentar as reações adversas mencionadas no item “Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Tacrolil?”. Se isso acontecer, avise seu médico e ele recomendará o tratamento adequado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800-722-6001, se você precisar de mais orientações.

Alguns medicamentos (inclusive fitoterápicos, como erva-de-são-joão e suplementos vitamínicos) e alguns alimentos podem interferir na ação de tacrolimo. Portanto, sempre verifique com seu médico se você pode tomar qualquer outro medicamento.

Os níveis de tacrolimo no sangue podem ser afetados por outros medicamentos que você tomar, e os níveis sanguíneos de outros medicamentos podem ser afetados pelo uso de tacrolimo, que pode precisar ser interrompido, ter a dose aumentada ou reduzida. Um efeito nos níveis de Tacrolol no sangue pode ocorrer logo após o início do uso de outro medicamento, portanto, monitoramento contínuo frequente do nível de Tacrolil^® no seu sangue pode ser necessário.

Em especial, você deve informar seu médico se estiver tomando ou tiver tomado recentemente medicamentos como:

• Medicamentos usados para tratar problemas de pressão arterial ou de coração: diltiazem, nicardipina, nifedipina, verapamil;
• Antibióticos macrolídeos: eritromicina, claritromicina, josamicina, troleandomicina;
• Agentes antifúngicos (para tratar micoses): clotrimazol, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol, posaconazol;
• Agentes gastrointestinais procinéticos: cisaprida, metoclopramida;
• Inibidores de bomba de prótons: lansoprazol, omeprazol;
• Outros medicamentos: amiodarona, bromocriptina, cloranfenicol, cimetidina, ciclosporina, danazol, etinilestradiol, prednisolona, metilprednisolona, medicamentos usados no tratamento contra o vírus HIV (ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tenofovir), medicamentos usados no tratamento contra o vírus da hepatite C (telaprevir, boceprevir), nefazodona, hidróxido de magnésio e alumínio, letermovir antiviral usado para tratar citomegalovírus (CMV), extrato de Schisandra sphenanthera; ácido micofenólico, usado para suprimir o sistema imune na prevenção de rejeição de transplante;
• Medicamentos conhecidos como "estatinas" usados no tratamento de níveis elevados de colesterol e triglicérides.

Alguns medicamentos que podem diminuir a concentração de tacrolimo no sangue são:

• Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína;
• Antimicrobianos: rifabutina, caspofungina, rifampicina;
• Fitoterápicos: erva-de-são-joão;
• Outros medicamentos: sirolimo.

Uso de sirolimo com tacrolimo

O uso do tacrolimo em combinação com o sirolimo em pacientes submetidos a transplante de rim não é recomendado.

Uso de sirolimo com tacrolimo em pacientes submetidos a transplante de fígado foi associado a um aumento de mortalidade, perda do órgão transplantado e trombose da artéria do fígado. Portanto o uso de sirolimo com tacrolimo não é recomendado em pacientes submetidos a transplante de fígado.

O uso de sirolimo com tacrolimo em pacientes submetidos a transplante do coração está associado ao aumento do risco de danos à função dos rins, complicações na cicatrização de feridas e diabetes mellitus insulino-dependente após o transplante. Portanto, o uso de sirolimo com tacrolimo não é recomendado em pacientes submetidos a transplante de coração.

Informe ao seu médico se estiver recebendo tratamento para hepatite C. O tratamento com medicamento para hepatite C pode alterar sua função hepática e pode afetar os níveis de tacrolimo no sangue. Seu médico pode precisar monitorar de perto os níveis de tacrolimo no sangue e fazer ajustes necessários da dose de Tacrolil^® após você iniciar o tratamento para hepatite C.

Informe ao seu médico se estiver tomando ou precisar tomar ibuprofeno (usado para tratar febre, inflamação e dor), anfotericina B (usada para tratar infecções fúngicas) ou antivirais (usados para tratar infecções virais, por exemplo, aciclovir, ganciclovir). Esses medicamentos podem agravar problemas renais ou do sistema nervoso quando tomados junto com tacrolimo.

O médico também precisa saber se você está tomando suplementos de potássio ou alguns diuréticos usados para insuficiência cardíaca, hipertensão arterial e doença renal (por exemplo, amilorida, triantereno e espironolactona); anti-inflamatórios não esteroides (AINEs, por exemplo, ibuprofeno) usados para febre, inflamação e dor; anticoagulantes (diluidores do sangue); ou medicamentos orais para diabetes, enquanto você está tomando tacrolimo.

Durante o tratamento com tacrolimo, você não deve tomar nenhuma vacina sem antes consultar um médico, pois a vacina pode não funcionar como deveria.

Interação com alimentos

A administração concomitante com suco de toranja (grapefruit) aumentou a concentração mínima de tacrolimo no sangue total em pacientes receptores de transplante de rins, fígado ou coração.

Portanto, você não deve tomar suco de toranja (grapefruit) ou comer essa fruta durante o tratamento com tacrolimo.

A presença de alimento no estômago retarda a absorção do tacrolimo.

Você não deve consumir bebidas alcoólicas durante o tratamento com tacrolimo.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Cápsula/Solução injetável

A presença de alimentos afeta a absorção de Tacrolimo (substância ativa). A taxa e a extensão da absorção de Tacrolimo (substância ativa) são maiores em condições de jejum.

A presença e a composição do alimento diminuíram tanto a taxa como a extensão da absorção de Tacrolimo (substância ativa) quando administrado em 15 voluntários sadios.

O efeito foi mais pronunciado com uma refeição rica em lipídios (848 kcal, 46% de lipídios): a AUC e a C_máx médias diminuíram 37% e 77%, respectivamente; o T_máx se prolongou 5 vezes. Uma refeição rica em carboidratos (668 kcal, 85% de carboidratos) fez com que a AUC e a C_máx médias fossem diminuídas em 28% e 65%, respectivamente.

Em voluntários sadios (N = 16), o tempo da refeição também afetou a biodisponibilidade de Tacrolimo (substância ativa). Quando administrado imediatamente após a refeição, a C_máx média foi reduzida em 71% e a AUC média foi reduzida em 39% em relação às condições de jejum. Quando administrado 1,5 horas após a refeição, a C_máx média foi reduzida em 63% e a AUC média foi reduzida em 39% em relação às condições de jejum.

Em 11 pacientes receptores de transplante hepático, Tacrolimo (substância ativa) administrado 15 minutos após um café da manhã rico em lipídios (400 kcal, 34% de lipídios), resultou em decréscimo da AUC (27 ± 18%) e da C_máx (50 ± 19%), quando comparado às condições de jejum.

Cápsula de liberação prolongada

A presença de alimentos afeta a absorção de Tacrolimo (substância ativa). A taxa e a extensão da absorção de Tacrolimo (substância ativa) são maiores em condições de jejum.

Em 24 voluntários sadios, a administração de Tacrolimo (substância ativa) imediatamente após uma refeição rica em lipídios (150 calorias de proteína, 250 calorias de carboidratos e 500 a 600 calorias de gordura) reduziu a C_máx, a AUC_0-t e a AUC_0-inf em aproximadamente 25%, em comparação aos valores em jejum. O alimento provocou um atraso médio de t_máx de 2 horas, na condição em jejum, para 4 horas na condição pós-prandial; entretanto, a meia-vida terminal continuou sendo 36 horas independente das condições de administração.

O tempo da refeição em relação ao uso do medicamento afetou a biodisponibilidade do Tacrolimo (substância ativa).

Quando Tacrolimo (substância ativa) foi administrado à 24 voluntários sadios, 1,5 h após o consumo de café da manhã rico em gordura, a exposição ao Tacrolimo (substância ativa) foi reduzida em aproximadamente 35%. A administração de Tacrolimo (substância ativa) 1 hora antes de um café da manhã rico em gordura reduziu em 10% a exposição do Tacrolimo (substância ativa).

Tacrolimo (substância ativa) deve ser tomado preferencialmente com o estômago vazio, pelo menos 1 hora antes das refeições ou 2 horas após as refeições.

Resultados de Eficácia

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Cápsula/Solução injetável

Transplante Hepático

A segurança e eficácia da imunossupressão baseada em Tacrolimo após transplante ortotópico de fígado foram avaliadas em dois estudos prospectivos, multicêntricos, abertos e randomizados. O grupo controle ativo foi tratado com regime de imunossupressão baseado em ciclosporina. Ambos os estudos utilizaram concomitantemente corticosteroides adrenais como parte do regime imunossupressor. Tais estudos foram desenhados com o objetivo de avaliar se os regimes imunossupressores eram equivalentes, tendo como desfecho primário a sobrevida de 12 meses após o transplante do paciente e do enxerto. A terapia de imunossupressão baseada em Tacrolimo mostrou-se equivalente ao regime imunossupressor baseado em ciclosporina.

Em um estudo envolvendo 529 pacientes em 12 centros nos Estados Unidos, 263 pacientes foram randomizados antes da cirurgia para o tratamento baseado em Tacrolimo, enquanto 266 para o regime imunossupressor baseado em ciclosporina (CBIR). Em 10 dos 12 centros o mesmo protocolo de CBIR foi utilizado, enquanto 2 centros utilizaram protocolos diferentes. Este estudo clínico excluiu pacientes com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e câncer. Foi permitida a inclusão de pacientes pediátricos (idade ≤ 12 anos).

Em um segundo estudo clínico, 545 pacientes foram incluídos em 8 centros na Europa, antes da cirurgia 270 pacientes foram randomizados para o tratamento baseado em Tacrolimo, enquanto 275 para CBIR. Neste estudo cada centro utilizou o próprio protocolo padrão de CBIR no braço controle-ativo. Não foram incluídos pacientes pediátricos, mas permitiu-se a inclusão de indivíduos com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e outros cânceres com metástases, além do tumor hepático primário.

A sobrevida do paciente e do enxerto após 1 ano do transplante no grupo com regime imunossupressor baseado em Tacrolimo foi equivalente àquela observada nos grupos tratados com CBIR em ambos os estudos. A sobrevida geral dos pacientes (grupos recebendo regime imunossupressor baseado em Tacrolimo e CBIR combinados) foi de 88% no estudo americano e de 78% no estudo europeu.

A sobrevida geral do enxerto após 1 ano do transplante (grupos recebendo regime imunossupressor baseado em Tacrolimo e CBIR combinados) foi de 81% no estudo americano e de 73% no estudo europeu. Nos dois estudos, a mediana de tempo de conversão da via de administração do Tacrolimo de intravenosa para oral foi de 2 dias.

Devido à natureza e desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT3 para rejeição esteroide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente.

Transplante Renal

Foi realizado um estudo clínico de Fase III, prospectivo, randomizado, aberto, multicêntrico, com imunossupressão baseada em Tacrolimo após transplante renal. Foram incluídos 412 pacientes receptores de transplante renal em 19 centros de estudo nos Estados Unidos. A terapia iniciou-se assim que a função renal foi estabelecida, como indicado pela creatinina sérica ≤ 4 mg/dL (mediana de 4 dias após o transplante, intervalo de 1 a 14 dias). Pacientes com menos de 6 anos de idade foram excluídos do estudo.

Neste estudo foram incluídos 205 pacientes no grupo que recebeu imunossupressão baseada em Tacrolimo, enquanto 207 pacientes foram randomizados para o grupo recebendo regime de imunossupressão com ciclosporina. Todos os pacientes receberam terapia de indução profilática, composta de uma preparação de anticorpos antilinfócito, corticosteroides e azatioprina.

A sobrevida geral de 1 ano dos pacientes e do enxerto foi de 96,1% e 89,6%, respectivamente, e foi equivalente entre os dois tratamentos do estudo.

Devido à natureza do desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT-3 para rejeição esteroide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente.

Transplante cardíaco

Dois estudos clínicos comparativos, abertos, randomizados avaliaram a eficácia e segurança da imunossupressão baseada no uso de Tacrolimo e ciclosporina em transplante cardíaco ortotópico primário. Em um estudo clínico conduzido na Europa, 314 pacientes receberam um regime de indução de anticorpos, corticosteroides e azatioprina em combinação com Tacrolimo ou ciclosporina modificada por 18 meses. Em um estudo clínico de 3 braços conduzido nos EUA, 331 pacientes receberam corticosteroides e Tacrolimo mais sirolimo, Tacrolimo mais micofenolato de mofetila (MMF) ou ciclosporina modificada mais MMF por 1 ano.

No estudo clínico europeu, a sobrevida paciente/enxerto aos 18 meses após o transplante foi semelhante entre os grupos de tratamento, 92% no grupo de Tacrolimo e 90% no grupo da ciclosporina. No estudo clínico dos EUA, a sobrevida do paciente e do enxerto aos 12 meses foi semelhante à sobrevida de 93% no grupo de Tacrolimo mais MMF e à sobrevida de 86% no grupo de ciclosporina modificada mais MMF.

No estudo clínico europeu, as concentrações mínimas de ciclosporina estiveram acima do intervalo-alvo pré-definido (ou seja, 100 a 200 ng/mL) no Dia 122 e acima de 32 a 68% dos pacientes do grupo de tratamento com ciclosporina, ao passo que as concentrações de Tacrolimo estiveram dentro do intervalo-alvo pré-definido (ou seja, 5 a 15 ng/mL) em 74 a 86% dos pacientes do grupo de tratamento com Tacrolimo. Os dados deste estudo europeu indicam que a partir da 1ª semana até os 3 meses após o transplante, aproximadamente 80% dos pacientes mantiveram as concentrações mínimas entre 8 a 20 ng/mL, e de 3 meses até 18 meses após o transplante, aproximadamente 80% dos pacientes mantiveram as concentrações mínimas entre 6 a 18 ng/mL.

O estudo clínico conduzido nos EUA apresentava um terceiro grupo com um regime de combinação de sirolimo, 2 mg por dia, e a dose total de Tacrolimo. Entretanto, este regime foi associado a risco maior de complicações de cicatrização de feridas, insuficiência renal, diabetes mellitus insulino-dependente pós-transplante, e essa combinação não é recomendada.

Cápsula de liberação prolongada

Pacientes adultos submetidos a transplante renal de novo

A eficácia e a segurança de Tacrolimo + micofenolato de mofetila (MMF) e corticosteroides (n = 214) foram comparadas com as de Tacrolimo + MMF + corticosteroides e ciclosporina + MMF + corticosteroides (n = 212) em um estudo clínico de Fase III multicêntrico, aberto, comparativo, randomizado, de não inferioridade em pacientes receptores de transplante renal de novo.

Os medicamentos do estudo foram administrados nas seguintes doses orais:

• Tacrolimo 0,075-0,10 mg/kg duas vezes ao dia;
• Tacrolimo 0,15-0,20 mg/kg uma vez ao dia pela manhã;
• Ciclosporina 4-5 mg/kg duas vezes ao dia.

MMF foi administrado de acordo com a recomendação contida na bula do produto. O esquema posológico desses imunossupressores foi ajustado com base na evidência clínica de eficácia, segurança e/ou concentrações mínimas em sangue total. Os pacientes receberam duas doses intravenosas de 20 mg de basiliximabe como terapia de indução.

A falha de eficácia abrangeu um resultado ampliado para qualquer paciente que faleceu, apresentou perda de enxerto (retorno à diálise > 30 dias pós-tratamento ou retransplante), apresentou rejeição aguda comprovada por biópsia ou para quem teve perda de seguimento. As taxas de falha de eficácia em 1 ano foram similares entre os grupos de tratamento.

Falha de eficácia em pacientes de transplante renal de novo em 1 ano

	Tacrolimo / MMF (n = 214)	Tacrolimo /MMF (n = 212)	Ciclosporina/MMF (n = 212)
Falha de eficácia	14,0%	15,1%	17,0%
Diferença de tratamento	-3,0%	-1,9%
95,2% IC	-9,9% , 4,0%	-9,8% , 5,2%

IC = intervalo de confiança. As diferenças de tratamento são relativas ao grupo tratado com ciclosporina (Tacrolimo menos ciclosporina; Tacrolimo menos ciclosporina). MMF=micofenolato de mofetila.

Sobrevida do paciente e do enxerto em pacientes receptores de transplante renal de novo em 1 ano após o transplante

	Tacrolimo / MMF (n=214)	Tacrolimo / MMF (n=212)	Ciclosporina / MMF (n=212)
Sobrevida do paciente	98,6%	95,7%	97,6%
Diferença estimada por Kaplan Meier	1,0%	-1,9%
95% IC	-1,6% , 3,6%	-5,3% , 1,5%
Sobrevida do enxerto	96,7%	92,9%	95,7%
Diferença estimada por Kaplan Meier	1,0%	-2,9%
95% IC	-2,7% , 4,6%	-7,3% , 1,6%

IC = intervalo de confiança As diferenças de tratamento estimadas por Kaplan Meier são relativas ao grupo tratado com ciclosporina (Tacrolimo menos ciclosporina; Tacrolimo menos ciclosporina). Dados corrigidos no momento do último acompanhamento.

Função renal em pacientes receptores de transplante renal de novo aos 6 e 12 meses após o transplante

	Tacrolimo / MMF (n = 214)	Tacrolimo / MMF (n=212)	Ciclosporina / MMF (n=212)	Valor P
				Tacrolimo versus ciclosporina	Tacrolimo versus ciclosporina
Falha do tratamento	14,5%	15,6%	28,8%	< 0,001	0,001
Mudança devida a falha do tratamento	4,7%	2,8%	18,4%	< 0,001	< 0,001
Descontinuação do tratamento
Evento adverso	8,9%	10,8%	17,5%	0,010	0,069
Não adesão	0,9%	1,9%	2,4%	0,283	1,000
Rejeição	0,5%	0	7,5%	< 0,001	< 0,001

Falha do tratamento = descontinuação do medicamento do estudo por qualquer razão.

Pacientes adultos submetidos a transplante hepático de novo

Um estudo europeu de Fase II, multicêntrico, aberto, randomizado, para avaliação da eficácia e segurança de Tacrolimo (n = 67) em comparação com Tacrolimo (n = 62) foi conduzido em pacientes adultos receptores de transplante hepático de novo. Os dados comparativos de eficácia 6 semanas após o transplante são apresentados na tabela abaixo.

-	Tacrolimo (n = 62)	Tacrolimo (n = 67)
Sobrevida do paciente	98,1%	98,4%
Sobrevida do enxerto	93,3%	96,9%
Livre de rejeição aguda confirmada por biópsia	68,8%	70,1%

Pacientes submetidos a transplante cardíaco

Estudo FG-506-15-02

Um estudo clínico Fase II, aberto, multicêntrico (FG-506-15-02) avaliou a farmacocinética, segurança e tolerabilidade do Tacrolimo em pacientes estáveis submetidos a transplante cardíaco, convertidos de um esquema de imunossupressão baseado em Tacrolimo para um regime de imunossupressão baseado no uso de Tacrolimo de liberação modificada, Tacrolimo.

O grupo de farmacocinética avaliável foi composto por 45/85 (52,9%) pacientes (6 do sexo feminino), com idades entre 30 e 65 anos, que receberam todas as doses da medicação de estudo e forneceram cinco perfis de farmacocinética avaliáveis.

Um grupo adicional de 14 pacientes que apresentavam cinco perfis de farmacocinética avaliáveis e que tiveram ajustes de dose durante a fase do estudo de farmacocinética (mas não dentro de 3 dias antes de um perfil de farmacocinética) foram adicionados ao grupo de pacientes de farmacocinética avaliável para formar um grupo estendido de farmacocinética (59/85 [69,4%] pacientes).

Houve um período de triagem de aproximadamente 2 semanas, durante o qual os pacientes receberam uma dose estável de Tacrolimo, mantendo as concentrações de Tacrolimo no sangue total em uma faixa terapeutica adequada. No Dia 1, este regime de Tacrolimo duas vezes por dia foi substituído por um regime de Tacrolimo duas vezes por dia (como medicação do estudo). No Dia 8, o tratamento foi convertido para um regime de Tacrolimo uma vez ao dia, em uma base 1:1 (mg: mg) por 4 semanas.

No grupo estendido de farmacocinética, a dose média de Tacrolimo foi de 0,065 mg/kg/dia , tendo sido aumentada após a conversão para Tacrolimo para 0,069 mg/kg/dia no Dia 21. Durante administração de Tacrolimo, 18/59 pacientes (30,5%) tiveram ajustes de dose (17 pacientes tiveram aumentos de dose e 1 paciente teve uma diminuição na dose).

Para o grupo de farmacocinética avaliável (N = 45), a AUC_0-24 de Tacrolimo foi comparável entre Tacrolimo e Tacrolimo, com um intervalo de confiança de 90% para (AUC_0-24), estando dentro do intervalo de equivalência de 80% a 125%. Houve uma boa correlação entre a AUC_0-24 e a C24 para Tacrolimo e Tacrolimo (r = 0,94 e r = 0,91, respectivamente). A variação inter e intra-sujeitos para (AUC_0-24) foi semelhante para ambos Tacrolimo e Tacrolimo.

No grupo estendido de farmacocinética, os valores de AUC_0-24 observados e de dose normalizada de Tacrolimo foram comparáveis entre Tacrolimo e Tacrolimo, com intervalos de confiança de 90% para (AUC_0-24), contidos em um intervalo de equivalência de 80% a 125%.

Após o término do estudo, os pacientes que receberam Tacrolimo estavam aptos a participar do Estudo FG-506-14-02 de modo a capturar dados de eficácia e segurança para Tacrolimo em uma base contínua. Não houve perda do enxerto, morte de pacientes ou episódios de rejeição aguda durante o período de tratamento farmacocinético de 5 semanas.

Estudo FG-506-14-02

Um estudo Fase III, multicêntrico, aberto, prospectivo, de braço único (FG-506-14-02) avaliou a eficácia e segurança de longo prazo em pacientes receptores de transplante que participaram anteriormente de um dos estudos Fase II farmacocinéticos de Tacrolimo e receberam pelo menos uma dose de Tacrolimo.

Esta análise interina de 1 ano fornece dados sobre pacientes de Tacrolimo em estudos de conversão de Fase II em transplante renal (FG506E-12-02; N = 67) e transplante cardíaco (FG-506-15-02; N = 79) e em estudos Fase II de transplante renal de novo (FG-506E-12-01; n = 47) e de transplante hepático de novo (FG-506-11-01; N = 47). Os desfechos primários foram a sobrevida do paciente e do enxerto. A perda do enxerto foi definida como o re-transplante ou morte; para o transplante renal também foi definida como a nefrectomia ou retorno à diálise de longo prazo. O desfecho secundário de eficácia foi a incidência e tempo para o primeiro episódio de rejeição aguda comprovada por biópsia.

A perda do enxerto foi relatada por 5/240 (2,1%) dos pacientes durante a análise interina de 1º ano. A taxa estimada de sobrevida do enxerto de Kaplan-Meier foi acima de 95% em todos os períodos e para pacientes de todos os estudos anteriores. A taxa estimada de sobrevida de Kaplan-Meier para o paciente nos meses 10 a 12 do estudo esteve acima de 95% para todas as indicações de transplante. O maior número de rejeições agudas foi observado nos pacientes do estudo de novo e foram classificadas como episódios de rejeição aguda sensíveis a corticosteroides.

Estes episódios de rejeição aguda foram os primeiros relatados neste estudo, mas podem não representar necessariamente os primeiros episódios de rejeição aguda para esses pacientes após o transplante. Nos pacientes cardíacos de conversão, 1/4 dos episódios foram classificados como resistentes ao corticosteroide desde o episódio inicial até o final da análise interina de 1º ano. Nenhum episódio foi avaliado como grave e não houve episódios de rejeição aguda em pacientes renais de conversão. Todos os pacientes submetidos ao transplante renal e que participaram previamente do estudo de conversão FG-506E-12-02 permaneceram livres de rejeição aguda. A sobrevida estimada de Kaplan-Meier para a ausência de rejeições agudas comprovadas por biópsia esteve acima de 93% para todos os pacientes dos outros três estudos.

De modo geral, a eficácia manteve-se em relação aos pacientes, a sobrevida do enxerto e a prevenção de rejeição aguda confirmada por biopsia por até 2 anos após a conversão de Tacrolimo duas vezes ao dia para Tacrolimo, uma vez por dia.

Receptores de transplante convertidos de Tacrolimo para Tacrolimo Cápsula de liberação prolongada

Dados de estudos de Fase II abertos, comparativos, randomizados, mostraram que a conversão de Tacrolimo (duas vezes ao dia) para Tacrolimo (uma vez ao dia) foi feita de maneira segura em receptores de transplante hepático e renal, com base na dose total diária (1:1, mg:mg) para obter concentrações apropriadas de Tacrolimo em sangue total. Para a maioria dos pacientes desses estudos, não foi necessário ajustar a dose no período inicial de conversão.

Sobrevida do paciente e do enxerto em receptores estáveis 1 ou 2 anos após a conversão de Tacrolimo para Tacrolimo Cápsula de liberação prolongada

	Sobrevida do paciente	Sobrevida do enxerto
Estudo americano de transplante renal em adultos (1 ano)	100%	98,5%
Estudo americano de transplante renal em adultos (2 anos)	97,0%	97,0%
Estudo americano de transplante hepático em adultos (2 anos)	98,1%	98,1%
Estudo americano de transplante renal em pacientes pediátricos (1 ano)	100%	100%

Estimativas de Kaplan-Meier.

Não houve perda do enxerto devido à rejeição nesses estudos de conversão em transplante renal e hepático.

Os resultados do estudo de conversão demonstram que a conversão de um regime de imunossupressão de Tacrolimo para Tacrolimo em uma base 1:1 (mg:mg) foi realizada em pacientes adultos submetidos aos transplantes renal, hepático e cardíaco sem qualquer aumento na incidência de rejeição aguda, perda do enxerto ou efeitos sobre a taxa de sobrevida do paciente. O acompanhamento a longo-prazo dos pacientes nos estudos de conversão (até 2 anos) confirma que a sobrevida do enxerto e do paciente com Tacrolimo foi consistente ao longo dos estudos de conversão, em um intervalo de 97% a 100%.

Pomada

A segurança e eficácia de Tacrolimo foram verificadas em mais de 18.500 pacientes, tratados com Tacrolimo pomada, em estudos clínicos de Fase I a III. Os dados dos seis maiores estudos estão aqui apresentados.

Em um estudo clínico, randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de 6 meses, a pomada de Tacrolimo 0,1% foi administrada duas vezes ao dia em adultos com dermatite atópica moderada a grave e comparado com um regime baseado em corticosteroide tópico (butirato de hidrocortisona 0,1% pomada no tronco e extremidades, acetato de hidrocortisona 1% pomada na face e pescoço).

O desfecho primário foi a taxa de resposta no mês 3 definida como a proporção de pacientes com, ao menos, 60% de melhora no mEASI (Modified Eczema Area and Severity Index - Índice Modificado de Gravidade e Área de Eczema) entre a linha de base e o mês 3. A taxa de resposta do grupo de Tacrolimo 0,1% (71,6%) foi significativamente maior do que no grupo tratado com regime baseado em corticosteroide tópico (50,8%; p < 0,001; Tabela 1). A taxa de resposta no mês 6 foi comparável aos resultados no mês 3.

Tabela 1. Eficácia no mês 3

	Regime de corticosteroide tópico § (N = 485)	Tacrolimo (substância ativa) 0,1% (N = 487)
Taxa de resposta de ≥ 60% de melhora na mEASI (desfecho primário) §§	50,8%	71,6%
Melhora de ≥ 90% na avaliação médica global	28,5%	47,7%

§ Regime de corticosteroide tópico = butirato de hidrocortisona 0,1% no tronco e extremidades, acetato de hidrocortisona 1% na face e pescoço.
§§ Valores maiores = melhor resposta.

A incidência e natureza da maioria dos eventos adversos foram semelhantes nos dois grupos tratados.

Queimação na pele, herpes simples, intolerância ao álcool (rubor facial ou sensibilidade da pele após ingestão de álcool), afinamento da pele, hiperestesia, dermatite fúngica ou acne, ocorreram com mais frequência no grupo tratado com Tacrolimo. Não houve mudanças clínicas relevantes nos valores laboratoriais ou nos sinais vitais em nenhum grupo tratado por este estudo.

No segundo estudo, crianças com 2 a 15 anos com dermatite atópica moderada a grave, receberam o tratamento 2 vezes ao dia, por 3 semanas, com pomada de Tacrolimo 0,03%, pomada de Tacrolimo 0,1% ou pomada de acetato de hidrocortisona 1%. O desfecho primário foi a área sobre a curva (ASC) do mEASI como uma média de porcentagem de linha de base sobre todo o período de tratamento. Os resultados deste estudo clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, mostraram que Tacrolimo pomada, 0,03% e 0,1%, foi significativamente mais efetivo (p < 0,001 para ambos) que acetato de hidrocortisona 1% pomada (Tabela 2).

Tabela 2. Eficácia na semana 3

	Acetato de hidrocortisona 1% (N = 185)	Tacrolimo (substância ativa) 0,03% (N = 189)	Tacrolimo (substância ativa) 0,1% (N = 186)
Mediana de mEASI como porcentagem de linha de base de ASC (desfecho primário) §	64,0%	44,8%	39,8%
Melhora ≥ 90% na avaliação médica global	15,7%	38,5%	48,4%

§ Valores menores = melhor resposta.

A incidência de queimação local na pele foi maior nos grupos tratados com Tacrolimo do que nos grupos tratados com hidrocortisona. O prurido foi reduzido ao longo do tempo no grupo tratado com Tacrolimo, mas não no grupo tratado com hidrocortisona. Não houve mudanças clínicas relevantes nos valores laboratoriais ou nos sinais vitais nos grupos tratados ao longo do estudo clínico.

A proposta do terceiro estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, foi para a avaliação de segurança e eficácia de Tacrolimo pomada 0,03% aplicada uma ou duas vezes ao dia em relação à administração de duas vezes ao dia de acetato de hidrocortisona pomada 1% em crianças com dermatite atópica grave a moderada.

A duração do tratamento foi de até 3 semanas.

O desfecho primário foi definido como a porcentagem de diminuição de mEASI desde a linha de base até o final do tratamento. Uma melhora estatisticamente significante foi verificada para Tacrolimo pomada 0,03% uma e duas vezes ao dia comparado com acetato de hidrocortisona pomada duas vezes ao dia (p < 0,001 para ambos). Tratamento duas vezes ao dia com Tacrolimo pomada 0,03% foi mais eficaz que a administração uma vez ao dia. A incidência de queimação local na pele foi maior no grupo tratado com Tacrolimo do que no grupo tratado com hidrocortisona. Não houve mudanças clínicas relevantes nos valores laboratoriais ou sinais vitais nos grupos tratados ao longo do estudo clínico.

No quarto estudo, aproximadamente 800 pacientes (idade ≥ 2 anos) receberam Tacrolimo pomada 0,1% intermitentemente ou continuamente em um estudo de segurança de longa duração, aberto, por até 4 anos, com 300 pacientes recebendo o tratamento por, ao menos, 3 anos e 79 pacientes recebendo o tratamento por um período mínimo de 42 meses. Baseada nas alterações da linha de base no escore EASI e área de superfície corporal afetada, pacientes independentemente da idade apresentaram melhora em sua dermatite atópica em todos os pontos de tempo subsequentes. Além disso, não houve nenhuma evidência de perda de eficácia durante o estudo clínico. A incidência geral de eventos adversos tendeu a diminuição ao longo do estudo para todos os pacientes, independente da idade. Os 3 efeitos adversos mais comuns relatados foram sintomas de gripe (resfriado, calafrio, influenza, aumento da infecção respiratória, etc.), prurido e queimação na pele.

Nenhum efeito adverso não relatado anteriormente em estudos prévios e/ou de curta duração foi observado neste estudo de longa duração.

A eficácia e segurança de Tacrolimo pomada em tratamento de manutenção da dermatite atópica leve à grave foram verificadas em 524 pacientes em dois estudos clínicos multicêntricos de Fase III, de desenho similar, um em pacientes adultos (≥ 16 anos) e outro em pacientes pediátricos (2 - 15 anos). Em ambos os estudos, pacientes com doença ativa entraram em um período de tratamento aberto (OLP) durante o qual foram tratadas as lesões com Tacrolimo pomada duas vezes ao dia até a melhora ser evidenciada em um escore prédefinido (Avaliação Global do Investigador – IGA ≤ 2, isto é, desapareceu, quase desapareceu ou área levemente afetada) por um máximo de 6 semanas.

Depois disso, os pacientes entraram em um período de controle da patologia (DCP), duplo-cego, por até 12 meses. Os pacientes foram randomizados para receber Tacrolimo pomada (adultos 0,1%; crianças 0,03%) ou placebo, duas vezes por semana, às segundas e quintas-feiras. Se uma exacerbação da doença ocorresse, os pacientes eram tratados com Tacrolimo pomada duas vezes ao dia por um máximo de 6 semanas até que o escore de IGA retornasse a ≤ 2.

O desfecho primário em ambos os estudos foi o número de exacerbações da patologia (DE) que necessitaram de uma “intervenção terapêutica substancial” durante o DCP, definida como uma exacerbação com um IGA de 3 - 5 (isto é, patologia moderada, grave e muito grave), no primeiro dia de surto e que necessitaram de mais de 7 dias de tratamento.

Ambos os estudos mostraram significante benefício com o tratamento duas vezes por semana com Tacrolimo pomada com relação aos desfechos primários e secundários por um período de 12 meses (Tabela 3). Nenhum efeito adverso não relatado previamente foi observado nestes estudos.

Tabela 3. Eficácia

	Adultos ≥ 16 anos		Crianças de 2-15 anos
	Tacrolimo (substância ativa) 0,1% 2x por semana (N = 116)	Placebo 2x por semana (N = 108)	Tacrolimo (substância ativa) 0,03% 2x por semana (N = 125)	Placebo 2x por semana (N = 125)
Mediana do número de DEs que necessitaram de intervenção substancial ajustados por tempo ao risco (% de pacientes sem DE necessitando de intervenção substancial)	0 (56,9%)	3 (29,6%)	0 (50,4%)	2 (29,6%)
Mediana do tempo para o primeiro DE necessitando de intervenção substancial	> 365 dias	28 dias	295 dias	56 dias
Mediana do número de DEs ajustadas por tempo ao risco (% de pacientes sem nenhum período DE)	0,9 (48,3%)	5,3 (1,4%)	1 (40,8%)	3 (21,6%)
Mediana do tempo ao primeiro DE	142 dias	15 dias	173 dias	38 dias
Porcentagem média (SD) de dias de tratamento de DE	12,3 (20,9)	31,5 (27,4)	13,9 (20,7)	25,2 (25,9)

DE: Exacerbação da patologia.
P < 0,001 em favor de Tacrolimo pomada 0,1% (adultos) e 0,03% (crianças) para os desfechos primários e secundários.

Características Farmacológicas

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Cápsula/Solução injetável

Propriedades Farmacodinâmicas

O Tacrolimo prolonga a sobrevida do receptor e dos órgãos transplantados em modelos animais de fígado, rins, coração, medula óssea, intestino delgado e pâncreas, pulmão e traqueia, pele, córnea e membros.

Em animais, demonstrou-se que Tacrolimo causa supressão da imunidade humoral e, com maior extensão, as reações mediadas por células, tais como a rejeição alográfica, hipersensibilidade do tipo tardia, artrite induzida por colágeno, encefalomielite alérgica experimental e doença do enxerto contra hospedeiro.

Mecanismo de ação

A nível molecular, os efeitos do Tacrolimo parecem ser mediados através da ligação à uma proteína citosólica (FKBP12), responsável pelo acúmulo intracelular do composto. O complexo FKBP12-tacrolimo liga-se especificamente e competitivamente à calcineurina inibindo-a, levando a uma inibição dependente de cálcio das vias de transdução de sinal das células T. Dessa forma, evita-se a transcrição do conjunto de genes que regulam a produção de linfocinas.

Tacrolimo é um agente imunossupressor altamente potente e que demonstra sua atividade tanto in vitro quanto in vivo.

Em particular, o Tacrolimo inibe a formação de linfócitos citotóxicos que são principalmente responsáveis pela rejeição do enxerto. O Tacrolimo suprime a ativação das células T, a proliferação de células T-helper dependentes de células B, bem como a formação de linfocinas (tais como interleucinas-2, -3 e interferon gama) e a expressão do receptor de interleucina-2.

Propriedades Farmacocinéticas

A atividade do Tacrolimo é devida, principalmente, ao fármaco-mãe. Os parâmetros farmacocinéticos (Média ± DP) do Tacrolimo foram determinados após administração intravenosa (IV) e oral (VO) em voluntários sadios, em pacientes receptores de transplante renal, hepático e cardíaco.

Parâmetros Farmacocinéticos de Tacrolimo (média ± DP) em pacientes e indivíduos saudáveis

População	N	Via de administração (dose)	Parâmetros (Média ± DPk )
			Cmáx (ng/mL)	Tmáx (h)	AUC (ng•h/mL)	t1/2 (h)	CI (L/h/kg)	V (L/kg)
Voluntários sadios	8	IV (0,025 mg/kg/4h)	a	a	598b ± 125	34,2 ± 7,7	0,040 ± 0,009	1,91 ± 0,31
	16	VO (5 mg)	29,7 ± 7,2	1,6 ± 0,7	243c ± 73	34,8 ± 11,4	0,041d ± 0,008	1,94d ± 0,53
Receptores de transplante renal	26	IV (0,02 mg/kg/12h)	a	a	294e ± 262	18,8 ±16,7	0,083 ± 0,050	1,41 ± 0,66
		VO (0,2 mg/kg/dia)	19,2 ± 10,3	3,0	203e ± 42	f	f	f
		VO (0,3 mg/kg/dia)	24,2 ± 15,8	1,5	288 ± 93***	f	f	f
Receptores de transplante hepático	17	IV (0,05 mg/kg/12h)	a	a	3300e ± 2130	11,7 ± 3,9	0,053 ± 0,017	0,85 ± 0,30
		VO (0,3 mg/kg/dia)	68,5 ± 30,0	2,3 ± 1,5	519e ± 179	f	f	f
Receptores de transplante cardíaco	11	IV (0,01 mg/kg/dia coo infusão contínua)	a	a	954g ± 334	23,6 ± 9.22	0,051 ± 0,015	f
	11	VO (0,075 mg/kg/dia)	14,7 ± 7,79	2,1 [0,5 – 6,0] i	82,7j ± 63,2	a	f	f
	14	VO (0,15 mg/kg/dia)	24,5 ± 13,7	1,5 [0,4 – 4,0] i	142j ± 116	a	f	f

^aNão aplicável.
^bAUC_0-120.
^cAUC_0-72.
^dCorrigido para biodisponibilidade individual.
^eAUC_0-inf.
^fNão aplicável.
^gAUC_0-t.
^hDeterminado após a primeira dose.
ⁱMediana [intervalo].
^jAUC_0-12.
^kDP = desvio padrão - Não aplicável.

Devido à variabilidade inter-sujeitos na farmacocinética do Tacrolimo, é necessária a individualização da posologia para a otimização da terapia. Os dados farmacocinéticos indicam que as concentrações no sangue total, e não as concentrações plasmáticas, representam o compartimento de amostragem mais apropriado para descrever a farmacocinética do Tacrolimo.

Absorção

No homem, o Tacrolimo demonstrou ser absorvido ao longo do trato gastrointestinal.

Após a administração oral de Tacrolimo cápsulas, as concentrações máximas (C_máx) de Tacrolimo no sangue são atingidas em cerca de 1 - 3 horas. Em alguns pacientes, o Tacrolimo parece ser absorvido continuamente durante um período prolongado, originando um perfil de absorção relativamente estável. A biodisponibilidade oral média do Tacrolimo varia entre 20% - 25%.

Após a administração oral (0,30 mg/kg/dia) em pacientes submetidos à transplante de fígado, as concentrações de estado equilíbrio de Tacrolimo foram atingidas dentro de 3 dias na maioria dos pacientes.

Em voluntários sadios, as cápsulas Tacrolimo 0,5 mg, Tacrolimo 1 mg e Tacrolimo 5 mg mostraram-se bioequivalentes, quando administradas em doses equivalentes.

A taxa e extensão da absorção de Tacrolimo é maior sob condições de jejum. A presença de alimentos diminui a taxa e a extensão da absorção do Tacrolimo, e este efeito é mais pronunciado após uma refeição rica em lipídios. O efeito de uma refeição rica em carboidratos é menos pronunciado.

Em pacientes estáveis submetidos a transplante de fígado, a biodisponibilidade oral de Tacrolimo foi reduzida quando administrado após uma refeição com uma quantidade de moderada de lipídios (34% de calorias). Diminuições da AUC (27%) e da C_máx (50%) e um aumento do t_máx (173%) no sangue total foram evidentes.

Em um estudo com pacientes estáveis submetidos a transplante renal e que receberam Tacrolimo imediatamente após um café da manhã habitual, o efeito na biodisponibilidade oral foi menos pronunciado. Diminuições da AUC (2 a 12%) e da C_máx (15 a 38%), e um aumento do t_máx (38 a 80%) no sangue total foram evidentes.

A biodisponibilidade absoluta de Tacrolimo foi de 23 ± 9% nos pacientes adultos submetidos a transplante cardíaco (N = 11) e de 18 ± 5% em voluntários saudáveis (N =16). Em 25 pacientes submetidos a transplante cardíaco, em um intervalo de concentração de 2 a 24 ng/mL, o coeficiente de correlação foi de 0,89 após uma dose oral de 0,075 ou 0,15 mg/kg/dia no estado de equilíbrio.

O fluxo biliar não influencia a absorção de Tacrolimo.

Existe forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos no sangue total no estado de equilíbrio. Monitoramento dos níveis no sangue total fornece uma boa estimativa da exposição sistêmica.

Distribuição e eliminação

No homem, a distribuição de Tacrolimo após infusão intravenosa pode ser descrita como bifásica.

Na circulação sistêmica, o Tacrolimo liga-se fortemente aos eritrócitos, resultando em uma proporção de distribuição das concentrações de sangue total / plasma de aproximadamente 20:1.

No plasma, o Tacrolimo é altamente ligado às proteínas plasmáticas (> 98,8%), principalmente à albumina sérica e à α-1-glicoproteína ácida.

O Tacrolimo é amplamente distribuído no organismo. O volume de distribuição no estado de equilíbrio, com base nas concentrações plasmáticas, é de aproximadamente 1.300 L (indivíduos sadios). Dados correspondentes derivados do sangue total foram em média de 47,6 L.

O Tacrolimo é uma substância com baixa depuração. Em indivíduos sadios, a média da depuração corporal total, estimada a partir de concentrações no sangue total, foi de 2,25 L/h. Em pacientes adultos submetidos a transplante de fígado, rim e de coração, foram observados os valores de 4,1 L/h, 6,7 L/h e 3,9 L/h, respectivamente.

Receptores pediátricos de transplante de fígado apresentaram uma depuração corporal total aproximadamente duas vezes maior que aquela apresentada por pacientes adultos submetidos a transplante de fígado. Fatores como baixos níveis de hematócrito e de proteínas, que resultam em um aumento na fração não ligada de Tacrolimo, ou aumento do metabolismo induzido por corticosteroides, são considerados como responsáveis pelas taxas de depuração superiores observadas após o transplante.

A meia-vida do Tacrolimo é longa e variável. Em indivíduos saudáveis, a meia-vida média no sangue total é de aproximadamente 43 horas.

Em pacientes adultos e pediátricos submetidos a transplante de fígado, a média foi de 11,7 horas e de 12,4 horas, respectivamente, em comparação com 15,6 horas em receptores adultos de transplante renal. As taxas de depuração aumentadas contribuem para a meia-vida mais curta observada em receptores de transplantes.

Metabolismo e Biotransformação

Tacrolimo é extensivamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4. Tacrolimo é também consideravelmente metabolizado na parede intestinal. Existem vários metabólitos identificados. Apenas um deles demonstrou ter atividade imunossupressora in vitro semelhante ao Tacrolimo. Os outros metabólitos têm apenas fraca ou nenhuma atividade imunossupressora. Na circulação sistêmica, apenas um dos metabólitos inativos está presente em baixas concentrações. Portanto, os metabólitos não contribuem para a atividade farmacológica do Tacrolimo.

Excreção

Após a administração intravenosa e oral de Tacrolimo marcado com 14C, a maior parte da radioatividade foi eliminada nas fezes.

Aproximadamente 2% da radioatividade foi eliminada na urina. Menos de 1% de Tacrolimo inalterado foi detectado na urina e nas fezes, indicando que o Tacrolimo é quase que completamente metabolizado antes da eliminação: a bile foi a principal via de eliminação.

Dados Pré-clínicos de Segurança

Os rins e o pâncreas foram os principais órgãos afetados nos estudos de toxicidade realizados em ratos e babuínos. Em ratos, o Tacrolimo causou efeitos tóxicos no sistema nervoso e olhos. Efeitos cardiotóxicos reversíveis foram observados em coelhos após a administração intravenosa de Tacrolimo.

Toxicidade embriofetal foi observada em ratos e coelhos e esteve limitada a doses que causaram toxicidade significativa nas progenitoras. Em ratos, a função reprodutora feminina, incluindo o nascimento, foi debilitada em doses tóxicas e a prole apresentou peso, viabilidade e crescimento reduzidos ao nascimento.

Foi observado um efeito negativo do Tacrolimo na fertilidade masculina em ratos, sob a forma de contagem reduzida e da da redução da motilidade dos espermatozoides.

Populações especiais

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética de Tacrolimo, foi estudada em pacientes receptores de transplante hepático, com idades entre 0,7 e 13,2 anos. Após administração via intravenosa de uma dose de 0,037 mg/kg/dia em 12 pacientes pediátricos, a meia-vida terminal média, o volume de distribuição médio e a depuração média foram de 11,5 ± 3,8 horas, 2,6 ± 2,1 L/kg e 0,138 ± 0,071 L/h/kg, respectivamente.

Após administração oral em 9 pacientes, a AUC e a C_máx médias foram 337 ± 167 ng•h/mL e 43,4 ± 27,9 ng/mL, respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi 31 ± 21%.

Após a administração de Tacrolimo, as concentrações mínimas no sangue total de 31 pacientes com menos de 12 anos de idade mostraram que pacientes pediátricos necessitam de doses mais elevadas que os adultos para alcançar uma concentração mínima similar de Tacrolimo.

A farmacocinética de Tacrolimo também foi estudada em pacientes submetidos a transplante de rim, com idade de 8,2 ± 2,4 anos.

Após administração via intravenosa de uma dose de 0,06 mg/kg/dia (variação de 0,06 – 0,09) em 12 pacientes pediátricos (8 do sexo masculino e 4 do sexo feminino), a meia-vida terminal média e a depuração média foram de 10,2 ± 5,0 horas (variação de 3,4 – 25) e de 0,12 ± 0,04 L/h/kg (variação de 0,06 – 0,17), respectivamente. Após a administração oral aos mesmos pacientes, a AUC e C_máx médias foram de 181 ± 65 ng•h/mL (variação de 81 – 300) e 30 ± 11 ng/mL (variação de 14 – 49), respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi de 19 ± 14 % (variação de 5,2 – 56%).

Pacientes com Insuficiência Hepática e Renal

As médias dos parâmetros farmacocinéticos do Tacrolimo, após administração única em pacientes com insuficiência hepática e renal, são dadas na tabela abaixo.

Farmacocinética em Pacientes com Insuficiência Renal e Hepática

População (n° de pacientes)	Dose	AUC0-t (ng•h/mL)	t1/2 (h)	V (L/kg)	CI (L/h/kg)
Insuficiência renal (n=12)	0,02 mg/kg/4h IV	393 ± 123 (t=60 h)	26,3 ± 9,2	1,07 ± 0,20	0,038 ± 0,014
Insuficiência hepática moderada (n=6)	0,02 mg/kg/4h IV	367 ± 107 (t=72 h)	60,6 ± 43,8 Intervalo 27,8-141	3,1 ± 1,6	0,042 ± 0,02
	7,7 mg VO	488 ± 320 (t=72 h)	66,1 ± 44,8 Intervalo 29,5-138	3,7 ± 4,7a	0,034 ± 0,019a
Insuficiência hepática grave (n=6, IV)	0,02 mg/kg/4h IV (n=2)	762 ± 204 (t=120 h)	198 ± 158 Intervalo: 81-436	3,9 ± 1,0	0,017 ± 0,013
	0,01 mg/kg/8h IV (n=4)	289 ± 117 (t=144 h)
(n=5, VO)b	8 mg VO (n=1)	658 (t=120 h)	119 ± 35 Intervalo: 85-178	3,1 ± 3,4a	0,016 ± 0,011a
	5 mg VO a (n=4)	533 ± 156 (t=144 h)
	4 mg VO (n=1)

^acorrigida para biodisponibilidade.
^b1 paciente não recebeu a dose por via oral.
IV: intravenosa.
VO: via oral.

Pacientes com Insuficiência Renal

A farmacocinética do Tacrolimo após a administração de dose única intravenosa foi determinada em 12 pacientes (7 não estavam em diálise e 5 estavam em diálise, creatinina sérica de 3,9 ± 1,6 e 12,0 ± 2,4 mg/dL, respectivamente) anteriormente ao transplante renal. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos foram similares em ambos os grupos.

A depuração média de Tacrolimo em pacientes com disfunção renal foi similar a de voluntários normais.

Pacientes com Insuficiência Hepática

A farmacocinética do Tacrolimo foi determinada em 6 pacientes com disfunção hepática leve (média do escore de Pugh: 6,2) após administrações de dose única via oral e intravenosa. A depuração média de Tacrolimo em pacientes com disfunção hepática leve não foi substancialmente diferente da depuração de voluntários normais.

A farmacocinética do Tacrolimo foi estudada em 6 pacientes com disfunção hepática grave (média do escore de Pugh: > 10). A depuração média foi substancialmente menor nos pacientes com disfunção hepática grave, independentemente da via de administração.

Raça

A farmacocinética do Tacrolimo foi estudada após uma única administração intravenosa e oral de Tacrolimo aos seguintes voluntários sadios: 10 negros, 12 latino-americanos e 12 caucasianos. Não houve diferenças farmacocinéticas significativas entre os três grupos étnicos após uma infusão IV de 0,015 mg/kg por 4 horas. Entretanto, após uma única administração oral de 5 mg, a C_máx média (± DP) de Tacrolimo em negros (23,6 ± 12,1 ng / mL) foi significativamente menor que em caucasianos (40,2 ± 12,6 ng / mL) e em latino-americanos (36,2 ± 15,8 ng / mL) (p < 0,01).

A AUC_0-inf média tendeu a ser menor em negros (203 ± 115 ng •h / mL) que em caucasianos (344 ± 186 ng • h / mL) e latino-americanos (274 ± 150 ng •h / mL).

A média da biodisponibilidade oral absoluta (F) (± DP) em negros (12 ± 4,5%) e latino-americanos (14 ± 7,4%) foi significativamente menor que em caucasianos (19 ± 5,8%, p = 0,011).

Não houve diferença significativa na média do T1/2 terminal entre os três grupos étnicos (variação de aproximadamente 25 a 30 horas).

Uma comparação retrospectiva entre pacientes negros e caucasianos submetidos a transplante de rim indicou que os pacientes negros necessitavam de doses mais elevadas de Tacrolimo para atingirem concentrações mínimas semelhantes.

Sexo

Não foi conduzido estudo formal para avaliar o efeito do sexo na farmacocinética de Tacrolimo. No entanto, não se observou diferença na dosagem por sexo nos estudos clínicos envolvendo transplante renal. Uma comparação retrospectiva da farmacocinética em voluntários sadios e em pacientes receptores de transplante renal, hepático e cardíaco indica que não há diferenças relacionadas ao sexo.

Cápsula de liberação prolongada

Propriedades Farmacodinâmicas

O Tacrolimo prolonga a sobrevida do receptor e dos órgãos transplantados em modelos animais de fígado, rins, coração, medula óssea, intestino delgado e pâncreas, pulmão e traqueia, pele, córnea e membros.

Em animais, demonstrou-se que Tacrolimo causa supressão da imunidade humoral e, com maior extensão, as reações mediadas por células, tais como a rejeição alográfica, hipersensibilidade do tipo tardia, artrite induzida por colágeno, encefalomielite alérgica experimental e doença do enxerto contra hospedeiro.

Mecanismo de ação

A nível molecular, os efeitos do Tacrolimo parecem ser mediados através da ligação à uma proteína citosólica (FKBP12), responsável pelo acúmulo intracelular do composto. O complexo FKBP12-tacrolimo liga-se especificamente e competitivamente à calcineurina inibindo-a, levando a uma inibição dependente de cálcio das vias de transdução de sinal das células T. Dessa forma, evita-se a transcrição do conjunto de genes que regulam a produção de linfocinas.

Tacrolimo é um agente imunossupressor altamente potente e que demonstra sua atividade tanto in vitro quanto in vivo.

Em particular, o Tacrolimo inibe a formação de linfócitos citotóxicos que são os principais responsáveis pela rejeição do enxerto. O Tacrolimo suprime a ativação das células T, a proliferação de células T-helper dependentes de células B, bem como a formação de linfocinas (tais como interleucinas-2, -3 e interferon gama) e a expressão do receptor de interleucina-2.

Propriedades Farmacocinéticas

Transplantes de Rim e Fígado

A atividade do Tacrolimo é devida, principalmente, ao fármaco-mãe. Os parâmetros farmacocinéticos do Tacrolimo foram determinados após administração oral de Tacrolimo em voluntários sadios, em pacientes receptores de transplante renal e em pacientes receptores de transplante hepático.

Tacrolimo - Parâmetros farmacocinéticos

População	N	Dose1	Dias2	Parâmetros farmacocinéticos
				Cmáx 4 (ng/mL)	tmáx3 (h)	AUC0-244 (ng.h/mL
Voluntários sadios	24	4 mg	Dia 1	6,2	2,0	74,3
			Dia 10	11,6	2,0	155,0
Pacientes adultos – transplante renal de novo	34	0,19 mg/kg	Dia 1	18,2	3,0	231,9
		0,20 mg/kg	Dia 14	29,9	2,0	363,9
Pacientes adultos- conversão - transplante renal	66	5,8 mg	Dia 1	14,8	2,0	204,6
		6,1 mg	Dia 14	14,2	2,0	197,6
Pacientes adultos – transplante hepático de novo	45	0,12 mg/kg	Dia 1	10,6	4,0	146,0
		0,22 mg/kg	Dia 14	25,7	2,0	324,2
Pacientes adultos- conversão - transplante hepático	62	5,2 mg	Dia 14	13,3	2,0	184,0
Pacientes pediátricos - conversão – transplante hepático	18	5,4 mg	Dia 7	15,2	2,0	193,0

¹Dose média diária uma vez ao dia (pacientes transplantados) ou dose real administrada (voluntários sadios).
²Dia do tratamento com Tacrolimo.
³Média.
⁴Médias aritméticas.
Conversão = conversão (1:1, mg:mg) de Tacrolimo para Tacrolimo com base na dose total diária.

Houve uma acentuada redução da variabilidade intra-sujeitos para a exposição (AUC_0-24) em pacientes negros receptores de transplante renal em estado de equilíbrio, após a conversão de Tacrolimo (% coeficiente de variação; % CV = 25,4%) para Tacrolimo (% CV = 12,2%).

Em pacientes brancos receptores de transplante renal, a variabilidade intra-sujeitos para a exposição no estado equilíbrio foi similar após a conversão de Tacrolimo (% CV = 12,2%) para Tacrolimo (% CV = 14,1%).

Devido à variabilidade inter-sujeitos na farmacocinética do Tacrolimo, é necessária a individualização da posologia para a otimização da terapia. Os dados farmacocinéticos indicam que as concentrações no sangue total, e não as concentrações plasmáticas, representam o compartimento de amostragem mais apropriado para descrever a farmacocinética do Tacrolimo.

Transplante cardíaco

Um estudo avaliou os parâmetros farmacocinéticos em pacientes estáveis submetidos a transplante cardíaco e que foram convertidos de um esquema de imunossupressão com Tacrolimo para um regime com Tacrolimo. O estudo FG- 506-15-02 envolveu 85 pacientes adultos, dos quais 45 foram incluídos em um grupo avaliável de farmacocinética. Houve um período de triagem de aproximadamente duas semanas, durante o qual uma dose estável de Tacrolimo foi mantida por uma semana no estudo de medicação de Tacrolimo, e por 4 semanas no estudo de Tacrolimo. Durante a administração de Tacrolimo, 30% dos pacientes tiveram um ajuste de dose (aumento da dose em 17/18 pacientes). A AUC_0-24 foi de 90,5% para Tacrolimo em comparação com Tacrolimo, com intervalos de confiança de 90% dentro dos critérios de equivalência. Houve boa correlação entre a AUC_0-24 e a C24 para Tacrolimo e Tacrolimo.

Absorção

No homem, o Tacrolimo demonstrou ser absorvido ao longo do trato gastrointestinal.

Geralmente, o Tacrolimo disponível é rapidamente absorvido. Tacrolimo é uma formulação de liberação prolongada resultando em um perfil de absorção oral prolongado com um tempo médio para a concentração sanguínea máxima (C_máx) de cerca de 2 horas (t_máx).

A absorção é variável e a biodisponibilidade oral média de Tacrolimo (investigada com a formulação de Tacrolimo) varia de 20% - 25% (a variação individual em pacientes adultos é de 6% - 43%).

A biodisponibilidade oral de Tacrolimo é foi reduzida quando administrado após uma refeição. Tanto a taxa e extensão da absorção de Tacrolimo foram reduzidas quando administrado com alimentos.

O fluxo biliar não influencia a absorção de Tacrolimo e, portanto, o tratamento com Tacrolimo pode iniciar-se por via oral.

Existe uma forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos no sangue total no estado de equilíbrio de Tacrolimo. Monitoramento dos níveis no sangue total fornece uma boa estimativa da exposição sistêmica.

Em comparação com Tacrolimo, Tacrolimo mostrou um perfil de absorção oral prolongado. Ao longo dos estudos de transplantes renal, hepático e cardíaco, onde os adultos foram convertidos de Tacrolimo duas vezes por dia para Tacrolimo, a exposição sistêmica média de Tacrolimo foi de 5% e 11% mais baixa, mas os intervalos de confiança de 90% estiveram dentro dos limites de equivalência de 80% e 125%.

Efeito dos Alimentos

A presença de alimentos afeta a absorção do Tacrolimo. A taxa e a extensão de absorção são maiores sob condições de jejum. A administração de Tacrolimo em 24 voluntários sadios imediatamente após uma refeição rica em lipídios (150 calorias de proteína, 250 calorias de carboidrato e 500 a 600 calorias de gordura) reduziu a C_máx, a AUC_t e a AUC_inf de Tacrolimo em aproximadamente 25%, comparado aos valores em jejum. O alimento atrasou a mediana do t_máx de 2 horas, no estado de jejum, para 4 horas no estado pós-prandial. Entretanto, a meia-vida terminal permaneceu 36 horas independente das condições de dosagem.

O período quando a refeição é consumida também afeta a biodisponibilidade do Tacrolimo. Quando Tacrolimo foi administrado em 24 voluntários sadios 1,5 horas após o consumo de um café da manhã rico em lipídios, a exposição de Tacrolimo diminuiu em aproximadamente 35%. A administração de Tacrolimo 1 hora antes de um café da manhã com alto teor de gordura diminuiu a exposição de Tacrolimo em aproximadamente 10%.

As cápsulas de Tacrolimo devem ser tomadas preferencialmente com o estômago vazio, pelo menos 1 hora antes das refeições ou 2 horas após as refeições.

Efeito Cronofarmacocinético

Em 23 indivíduos saudáveis, efeitos diurnos sobre a absorção de Tacrolimo foram observados. A administração noturna de Tacrolimo reduziu a AUC_inf em 35% em relação à administração realizada pela manhã. As cápsulas de Tacrolimo devem ser tomadas de forma consistente, no mesmo horário todas as manhãs.

Receptores de transplante estáveis convertidos de Tacrolimo para Tacrolimo Cápsula de liberação prolongada

Em 20 voluntários sadios, a administração de uma suspensão aquosa de Tacrolimo foi associada a uma AUC_0-inf 5% maior e a uma C_máx 30% mais elevada do que a administração de cápsulas intactas. A administração de uma suspensão aquosa via sonda nasogástrica foi associada a uma AUC_0-inf 17% menor e uma C_máx 28% mais elevada do que as cápsulas intactas.

Pacientes receptores de transplante renal e hepático podem ser convertidos de Tacrolimo, duas vezes ao dia, para Tacrolimo Cápsula de liberação prolongada uma vez ao dia com base na dose total diária (1:1, mg : mg) para obter concentrações sanguíneas apropriadas de Tacrolimo.

Biodisponibilidade relativa (AUC_0-24) em estado de equilíbrio em receptores de transplante estáveis convertidos de Tacrolimo para Tacrolimo Cápsula de liberação prolongada

População	N	Tacrolimo / Tacrolimo Cápsula de liberação prolongada	IC 90%
Pacientes adultos de transplante renal	66	95,0%	90,7%, 99,4%
Pacientes adultos de transplante hepático	62	88,8%	85,4%, 92,3%
Pacientes pediátricos de transplante hepático	18	100,9%	90,8%, 112,1%

IC = intervalo de confiança A média dos quadrados mínimos dos parâmetros foi gerada por análise de variância (ANOVA). A razão da média dos quadrados mínimos da AUC_0-24 e os intervalos de confiança de 90% consistem em valores transformados em logaritmos naturais (expressos como porcentagem) transformados novamente para escala linear. Para todos os estudos em adultos, os dados representam uma comparação de dois perfis no estado estacionário para cada fármaco.

Houve uma correlação forte entre a concentração mínima (C_mín) e a exposição (AUC_0-24) após a administração de Tacrolimo em pacientes receptores de transplante de novo renal (r = 0,83) e hepático (r = 0,92), assim como na pós-conversão para Tacrolimo em receptores de transplante renal (r = 0,86) e hepático (r = 0,90).

Distribuição e eliminação

No homem, a distribuição de Tacrolimo após infusão intravenosa pode ser descrita como bifásica.

Na circulação sistêmica, o Tacrolimo liga-se fortemente aos eritrócitos, resultando em uma proporção de distribuição das concentrações de sangue total / plasma de aproximadamente 20:1.

No plasma, o Tacrolimo é altamente ligado às proteínas plasmáticas (> 98,8%), principalmente à albumina sérica e à α-1-glicoproteína ácida.

O Tacrolimo é amplamente distribuído no organismo. O volume de distribuição no estado de equilíbrio, com base nas concentrações plasmáticas, é de aproximadamente 1.300 L (indivíduos sadios). Dados correspondentes derivados do sangue total foram em média de 47,6 L.

A distribuição do Tacrolimo entre o sangue total e o plasma depende de vários fatores, tais como hematócrito, temperatura no momento da separação do plasma, concentração do fármaco e a concentração de proteínas plasmáticas.

O Tacrolimo é uma substância com baixa depuração. Em indivíduos sadios, a média da depuração corporal total, estimada a partir de concentrações no sangue total, foi de 2,25 L/h. Em pacientes adultos submetidos a transplante de fígado, rim e de coração, foram observados os valores de 4,1 L/h, 6,7 L/h e 3,9 L/h, respectivamente.

Receptores pediátricos de transplante de fígado apresentaram uma depuração corporal total aproximadamente duas vezes maior que aquela apresentada por pacientes adultos submetidos a transplante de fígado. Fatores como baixos níveis de hematócrito e de proteínas, que resultam em um aumento na fração não ligada de Tacrolimo, ou aumento do metabolismo induzido por corticosteroides, são considerados como responsáveis pelas taxas de depuração superiores observadas após o transplante.

A meia-vida do Tacrolimo é longa e variável. Em indivíduos saudáveis, a meia-vida média no sangue total é de aproximadamente 43 horas.

Metabolismo e Biotransformação

Tacrolimo (substância ativa) é extensivamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4. Tacrolimo é também consideravelmente metabolizado na parede intestinal. Existem vários metabolitos identificados. Apenas um deles demonstrou ter atividade imunossupressora in vitro semelhante ao Tacrolimo. Os outros metabólitos têm apenas fraca ou nenhuma atividade imunossupressora. Na circulação sistêmica, apenas um dos metabólitos inativos está presente em baixas concentrações. Portanto, os metabólitos não contribuem para a atividade farmacológica do Tacrolimo.

Excreção

Após a administração intravenosa e oral de Tacrolimo marcado com 14C, a maior parte da radioatividade foi eliminada nas fezes.

Aproximadamente 2% da radioatividade foi eliminada na urina. Menos de 1% de Tacrolimo inalterado foi detectado na urina e nas fezes, indicando que o Tacrolimo é quase completamente metabolizado antes da eliminação: a bile foi a principal via de eliminação.

Dados Pré-clínicos de Segurança

Os rins e o pâncreas foram os principais órgãos afetados nos estudos de toxicidade realizados em ratos e babuínos. Em ratos, o Tacrolimo causou efeitos tóxicos no sistema nervoso e olhos. Efeitos cardiotóxicos reversíveis foram observados em coelhos após a administração intravenosa de Tacrolimo.

Quando o Tacrolimo é administrado por via intravenosa como uma injeção rápida de infusão / bolus a uma dose de 0,1 a 1,0 mg / kg, observase um prolongamento do intervalo QTc em algumas espécies animais. Os picos de concentração sanguínea obtidos com estas doses foram superiores a 150 ng/mL, que é mais de 6 vezes superior ao pico médio de concentrações observado com Tacrolimo em transplantes clínicos.

Foi observada toxicidade embriofetal em ratos e coelhos e limitada a doses que causam toxicidade significativa nas progenitoras. Em ratos, a função reprodutora feminina, incluindo o nascimento foi prejudicada em doses tóxicas e a descendência apresentava reduzido peso de nascimento, viabilidade e crescimento.

Foi observado um efeito negativo do Tacrolimo na fertilidade masculina em ratos, sob a forma de redução da contagem e da motilidade dos espermatozoides.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

A farmacocinética de Tacrolimo, como Tacrolimo, foi estudada em pacientes receptores de transplante hepático, com idades entre 0,7 e 13,2 anos. Após administração via intravenosa de uma dose de 0,037 mg/kg/dia em 12 pacientes pediátricos, a meia-vida terminal média, o volume de distribuição médio e a depuração média foram de 11,5 ± 3,8 horas, 2,6 ± 2,1 L/kg e 0,138 ± 0,071 L/h/kg, respectivamente.

Com base nos dados de 18 pacientes pediátricos estáveis submetidos a transplante hepático (com idade entre 5 e 13 anos) que foram convertidos de Tacrolimo para Tacrolimo, pacientes pediátricos transplantados hepáticos podem ser convertidos de Tacrolimo duas vezes ao dia para Tacrolimo uma vez ao dia, de acordo com a dose total diária (1:1, mg : mg) para atingir concentrações sanguíneas adequadas de Tacrolimo.

Após a administração de Tacrolimo, as concentrações mínimas no sangue total de 31 pacientes com menos de 12 anos de idade mostraram que pacientes pediátricos necessitam de doses mais elevadas que os adultos para alcançar uma concentração mínima similar de Tacrolimo.

Pacientes com insuficiência renal

A farmacocinética do Tacrolimo após a administração de dose única intravenosa de Tacrolimo foi determinada em 12 pacientes (7 não estavam em diálise e 5 estavam em diálise, creatinina sérica de 3,9 ± 1,6 e 12,0 ± 2,4 mg/dL, respectivamente) anteriormente ao transplante renal. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos foram similares em ambos os grupos.

A depuração média de Tacrolimo em pacientes com disfunção renal foi similar a de voluntários normais.

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética do Tacrolimo foi determinada em 6 pacientes com disfunção hepática leve (média do escore de Pugh: 6,2) após administrações de dose única via oral e intravenosa. A depuração média de Tacrolimo em pacientes com disfunção hepática leve não foi substancialmente diferente da depuração de voluntários normais.

A farmacocinética do Tacrolimo foi estudada em 6 pacientes com disfunção hepática grave (média do escore de Pugh: > 10). A depuração média foi substancialmente menor nos pacientes com disfunção hepática grave, independentemente da via de administração.

Raça

Pacientes negros podem necessitar de doses mais elevadas Tacrolimo para atingir concentrações mínimas semelhantes aos dos pacientes caucasianos.

A farmacocinética do Tacrolimo foi estudada após uma única administração intravenosa e oral de Tacrolimo aos seguintes voluntários sadios: 10 negros, 12 latino-americanos e 12 caucasianos. Não houve diferenças farmacocinéticas significativas entre os três grupos étnicos após uma infusão IV de 0,015 mg/kg por 4 horas. Entretanto, após uma única administração oral de 5 mg, o C_máx médio (± DP) de Tacrolimo em negros (23,6 ± 12,1 ng / mL) foi significativamente menor do que em caucasianos (40,2 ± 12,6 ng / mL) e nos latino-americanos (36,2 ± 15,8 ng / mL) (p < 0,01).

A AUC_0-inf média tendeu a ser menor em negros (203 ± 115 ng •h / mL) do que nos caucasianos (344 ± 186 ng • h / mL) e latino-americanos (274 ± 150 ng •h / mL).

A média da biodisponibilidade oral absoluta (F) (± DP) em negros (12 ± 4,5%) e latino-americanos (14 ± 7,4%) foi significativamente menor que nos caucasianos (19 ± 5,8%, p = 0,011).

Não houve diferença significativa na média do T1/2 terminal entre os três grupos étnicos (variação de aproximadamente 25 a 30 horas).

Sexo

Não foi conduzido estudo formal para avaliar o efeito do sexo na farmacocinética de Tacrolimo. No entanto, não se observou diferença na dosagem de Tacrolimo por sexo nos estudos clínicos envolvendo transplante renal. Uma comparação retrospectiva da farmacocinética em voluntários sadios, pacientes receptores de transplante renal e pacientes receptores de transplante hepático indica que não há diferenças relacionadas ao sexo.

Diabetes

Receptores de transplante renal e hepático, estáveis, que tinham diabetes ou foram diagnosticados com diabetes após o transplante e foram convertidos para Tacrolimo apresentavam razões das médias dos quadrados mínimos (Tacrolimo: Tacrolimo Cápsula de liberação prolongada) para AUC_0-24 de 92,0% [90% IC: 84,8%, 99,7%] em receptores de transplante renal (n = 13) e de 85,4% [90% IC: 79,6%, 91,5%] em receptores de transplante hepático estáveis (n = 23).

Pomada

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: outros dermatológicos.
Código ATC: D11AH01.

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

O mecanismo de ação de Tacrolimo em dermatite atópica não está completamente elucidado. Embora as características que seguem tenham sido observadas, a significância clínica destas observações na dermatite atópica ainda é desconhecida.

Pela ligação com uma imunofilina citoplasmática específica (FKBP12), Tacrolimo inibe a rota de transdução de sinal dependente de cálcio em células T, prevenindo a transcrição e síntese de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 e outras citocinas isoladas de genes normais, tais como, GM-CSF, TNF-α e INF-γ.

In vitro, em células de Langerhans isoladas de pele humana normal, Tacrolimo reduz a atividade estimulante das células T. Tacrolimo também demonstrou inibir a liberação de mediadores inflamatórios da pele de mastócitos, basófilos e eosinófilos.

Em animais, Tacrolimo pomada suprime as reações inflamatórias em modelos de dermatite espontânea e experimental que se assemelham à dermatite humana atópica. Tacrolimo pomada não reduz a espessura da pele e não causa atrofia da pele em animais.

Em pacientes com dermatite atópica, a melhora das lesões na pele durante o tratamento com pomada de Tacrolimo foi associada com a redução de expressão de receptor Fc em células de Langerhans e uma redução de sua atividade hiperestimulante para células T.

Tacrolimo pomada não afeta a síntese de colágenos em humanos.

Propriedades farmacocinéticas

Dados clínicos demonstraram que as concentrações de Tacrolimo no sistema circulatório após administração tópica são baixas e, quando medidas, são transitórias.

Absorção

Dados de voluntários humanos saudáveis indicam que há baixa ou nenhuma exposição sistêmica ao Tacrolimo, após uma ou repetidas aplicações tópicas de Tacrolimo pomada.

A maioria dos pacientes com dermatite atópica (adultos e crianças) tratados com uma ou repetidas aplicações de Tacrolimo pomada (0,03-0,1%) e crianças na idade de 5 meses tratadas com Tacrolimo pomada (0,03%) apresentaram concentrações séricas < 1,0 ng/mL. Quando observadas, concentrações séricas acima de 1,0 ng/mL foram transitórias. A exposição sistêmica aumenta com o aumento das áreas tratadas. Entretanto, tanto a extensão quanto a taxa de absorção tópica de Tacrolimo diminuem à medida que a pele melhora. Tanto em adultos como em crianças com uma média de 50% da superfície corporal tratada, a exposição sistêmica (isto é, ASC) de Tacrolimo proveniente de Tacrolimo foi de, aproximadamente, 30 vezes menos que aquela vista com doses de imunossupressores via oral, em pacientes com transplante hepático e renal. A menor concentração sanguínea de Tacrolimo em que se observam efeitos sistêmicos não é conhecida.

Não existe evidência de acúmulo sistêmico de Tacrolimo em pacientes (adultos e crianças) tratados por períodos prolongados (mais de 1 ano) com pomada de Tacrolimo.

Distribuição

Como a exposição sistêmica é baixa com pomada de Tacrolimo, a maior ligação de Tacrolimo (> 98,8%) às proteínas plasmáticas não é considerada clinicamente relevante.

Após aplicação tópica de Tacrolimo pomada, o Tacrolimo é seletivamente distribuído para a pele com uma difusão mínima para dentro do sistema circulatório.

Metabolismo

O metabolismo de Tacrolimo pela pele humana não foi detectável. O Tacrolimo disponível sistemicamente é extensivamente metabolizado no fígado pela CYP3A4.

Eliminação

Quando administrado por via intravenosa, Tacrolimo demonstrou uma taxa de clearance baixa. A média de clearance total do corpo é de aproximadamente 2,25 L/h. O clearance hepático de Tacrolimo disponível sistemicamente pode ser reduzido em pacientes com dano hepático grave ou em pacientes que são tratados concomitantemente com drogas que são potentes inibidoras da CYP3A4.

Após aplicações tópicas consecutivas de pomada, a meia-vida média de Tacrolimo é estimada em 75 horas para adultos e 65 horas para crianças.

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento

• Cápsula de gelatina dura de 1 mg: cor branca no corpo e na tampa, contendo granulado na cor branca.
• Cápsula de gelatina dura de 5 mg: cor branca no corpo a azul na tampa, contendo granulado na cor branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS-1.0235.1030

Farm. Resp.:
Dra. Telma Elaine Spina
CRF-SP nº 22.234

Para a concentração de 5 mg:
Registrado, fabricado e embalado por: 
EMS S/A
Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, KM 08
Bairro Chácara Assay
Hortolândia/SP - CEP: 13186-901
CNPJ: 57.507.378/0003-65
Indústria Brasileira.

Para a concentração de 1 mg:
Registrado por:
EMS S/A
Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, Km 08
Bairro Chácara Assay, Hortolândia-SP
CEP: 13.186-901
CNPJ: 00.923.140/0001-31
Indústria Brasileira.

Fabricado por:
EMS S/A
Hortolândia/SP

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Fabricado por:
Novamed Fabricação de Produtos Farmacêuticos Ltda
Manaus/AM

Embalado por:
EMS S/A
Hortolândia/SP

Venda sob prescrição médica.